Parte 2: I polifenoli come concetto di terapia dietetica per l'endometriosi: opinione attuale e prospettive future

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5. Potenziale dei composti polifenolici nella gestione dell'endometriosi

Sono in corso ricerche crescenti sull'effetto benefico dei composti bioattivi nella prevenzione delle malattie croniche non trasmissibili, comprese le malattie cardiovascolari e il cancro. Diversi studi hanno valutato la relazione trapolifenoli' somministrazione, come flavonoidi e fitoestrogeni, e rischio di cancro femminile. Grosso et al. (2016) hanno osservato che il consumo regolare di diete ricche di flavonoidi è associato a un ridotto rischio di cancro al seno e alle ovaie [80]. Nella meta-analisi, Micek et al.(2020) hanno scoperto che un maggiore apporto dietetico di fitoestrogeni (cioè isoflavoni) è inversamente correlato al rischio di mortalità e recidiva del cancro al seno [81].Endometriosie il cancro al seno sono condizioni estrogeno-dipendenti e condividono processi cellulari simili come proliferazione, invasione, neoangiogenesi, metastasi e fattori di rischio associati alla riproduzione. Somiglianze significative tra endometriosi e cancro incoraggiano lo studio dell'effetto protettivo delle molecole bioattive naturali contro questa malattia [82].

Inoltre, l'endometriosi è stata collegata a sistemica cronicainfiammazione, lo stress ossidativo, e un profilo lipidico aterogenico, che porta all'inizio e al mantenimento di malattie cardiovascolari [83]. La meta-analisi ha mostrato la relazione lineare tra un aumento dell'assunzione con la dieta di flavonoidi totali e un minor rischio di malattie cardiovascolari [84]. Modelli dietetici simili ricchi di composti alimentari bioattivi possono esercitare effetti benefici sull'endometriosi.

Specifici composti bioattivi di origine vegetale, che esibiscono attività anti-proliferativa, antiossidante, antinfiammatoria, anti-angiogenica, pro-apoptotica, immunomodulante e di modulazione degli estrogeni, possono influenzare diversi percorsi coinvolti nell'eziopatogenesi dell'endometriosi e fornire nuove strategie per il trattamento o endometriosi in regressione [85,{7}}]. Numerose ricerche precliniche e studi clinici negli studi sull'endometriosi hanno attribuito ai fitochimici un'ampia gamma di attività biologiche benefiche e descritto meccanismi molecolari e percorsi attraverso i quali possono influenzare efficacemente la progressione della malattia [68,87]. Gli studi sui potenziali fitochimici terapeutici si erano concentrati principalmente sui composti polifenolici.

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I polifenoli comprendono un ampio gruppo di composti bioattivi sintetizzati dalle piante che sono parte integrante della dieta umana, ampiamente riconosciuti per i loro molteplici benefici funzionali alla salute, principalmente proprietà antiossidanti e antinfiammatorie, con importanza inendometriosi[88]. Phenol-Explorer, il primo database completo sul contenuto di polifenoli negli alimenti (http://phenol-explorereu/) (accesso il 12 aprile 2021), classifica i polifenoli in sei gruppi principali: flavonoidi, lignani, metaboliti non fenolici, altri polifenoli, acidi fenolici e stilbeni. I flavonoidi che costituiscono il gruppo più numeroso di polifenoli alimentari sono stati suddivisi in nove sottogruppi, tra cui antociani, calconi, diidrocalconi, diidroflavonoli, flavonoli, flavanoni, flavoni, flavonoli e isoflavonoidi (http://phenol-explorer.eu/) (accesso il 12 aprile 2021). La classificazione di cui sopra è stata applicata per organizzare composti polifenolici strutturalmente diversi come candidati promettenti per lo sviluppo di nuove strategie nel trattamento dell'endometriosi. Questo articolo descrive i profili di azione molecolare dei polifenoli, che prendono di mira la fisiopatologia complessa dei processi patologici fondamentali. La tabella 1 riassume i meccanismi d'azione dei polifenoli e gli obiettivi molecolari nella gestione dell'endometriosi.

5.1. Flaconoidi

5.1.1.Flavonoli Quercetina

La quercetina è un flavonolo presente in natura che si trova in vari tipi di frutta e verdura come cipolle, cavolfiori, mele, bacche e peperoncini [89]. La quercetina esercita gli effetti antitumorali riducendo la vitalità delle cellule tumorali e migliorando l'apoptosi e l'autofagia attraverso la modulazione di Akt, bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR) e vie di segnalazione HIF-1 [130]. Uno studio in vitro ha dimostrato che la quercetina inibisce la proliferazione cellulare e induce l'arresto del ciclo cellulare e l'apoptosi nelle linee cellulari endocervicali VK2/E6E7 ed End1/E6E7. I sintomi dell'apoptosi cellulare includevano la frammentazione del DNA, la perdita del potenziale della membrana mitocondriale e la downregulation della chinasi 1/2 regolata dal segnale extracellulare (ERK1/2), della proteina chinasi attivata dal mitogeno p38 (p38 MAPK) e delle molecole di segnalazione AKT [89].

Gli effetti antiproliferativi e antinfiammatori della quercetina iniettata per via intraperitoneale sono stati osservati in un modello murino di endometriosi autoimpiantato. Una diminuzione dell'espressione della ciclina D1 nell'epitelio luminale e ghiandolare è stata osservata in risposta all'iniezione di quercetina [89]. Nei ratti con endometriosi indotta, la somministrazione di quercetina ha ridotto significativamente le dimensioni degli impianti endometriali ei livelli sierici di E2 e TNF rispetto al gruppo di controllo correlato. I risultati hanno indicato che il trattamento con quercetina ha aumentato significativamente l'attività antiossidante dell'enzima NAD(P)H chinone ossidoreduttasi 1(NOO1) e il suo principale fattore di trascrizione fattore nucleare eritroide 2-espressione del fattore 2(Nrf2) correlato. Lo studio ha mostrato che la quercetina, a differenza dei trattamenti convenzionali dell'endometriosi, non influisce in modo indesiderato sulla produzione di estrogeni e progesterone, sottolineando un vantaggio di questo composto rispetto ai farmaci attualmente utilizzati. Inoltre, è stata riscontrata la regressione delle lesioni endometriali come effetto di una maggiore autofagia attraverso l'inibizione di mTOR e i marcatori correlati all'autofagia di sovraespressione, inclusi Beclin-1 e Atg5, dopo il trattamento combinato con quercetina e metformina [90].

Gli effetti favorevoli dei principi attivi naturali che influenzano le principali vie fisiopatologiche dell'endometriosi dimostrati in modelli preclinici richiedono prove negli studi clinici. Signorile et al. (2018) hanno studiato 30 pazienti definiti come stadio IV di endometriosi trattati per tre mesi con un integratore alimentare contenente, ad esempio, 200 mg di quercetina. I medici hanno valutato la riduzione della risposta infiammatoria e dei sintomi dell'endometriosi ei suoi effetti dannosi sugli organi colpiti in pazienti con endometriosi. I dati sperimentali ottenuti hanno dimostrato un effetto significativo nella riduzione del dolore e di altri sintomi patologici invalidanti nei pazienti trattati con un integratore alimentare. La sostanziale diminuzione dei livelli sierici di PGE2 osservata dopo il trattamento indicava un supplemento di potenziale antinfiammatorio. Inoltre, nei pazienti trattati, la dimensione dei fuochi dell'endometriosi è stata ridotta a causa della ridotta concentrazione sierica di CA-125, come ritengono gli autori. Gli autori suggeriscono che sono necessari ulteriori studi sugli integratori alimentari combinati con le terapie standard per stabilire nuove strategie di trattamento dell'endometriosi potenzialmente pratiche [91].

5.1.2.Flavoni Apigenina

Gli scienziati suggeriscono che l'apigenina(4',5,{2}}triidrossiflavone), presente in quantità significative in vari frutti (mele, uva, arance) e vegetali (cipolla, prezzemolo, sedano), è adatta per la prevenzione e il trattamento di diverse malattie come diabete, disturbi metabolici, malattie cardiovascolari e neuronali e tumori [131]. L'apigenina previene o inibisce la progressione della malattia attraverso il coinvolgimento nell'arresto del ciclo cellulare, nell'induzione dell'apoptosi, nei meccanismi antinfiammatori e di scavenging dei radicali liberi; quindi, è anche proposto come potenziale agente terapeutico nei disturbi riproduttivi [92]. In questo contesto, l'apigenina ha ridotto la proliferazione di due linee cellulari endometriosiche umane in modo dose-dipendente e ha indotto l'apoptosi mediante l'inibizione della fosforilazione delle proteine ​​ERK1/2 e c-Jun N-terminal chinasi (JNK) e aumentando le proteine ​​pro-apoptotiche, inclusi BAX e citocromo c. Inoltre, le cellule trattate con apigenina hanno accumulato ROS in eccesso, hanno sperimentato perossidazione lipidica e stress del reticolo endoplasmatico e hanno perso il potenziale della membrana mitocondriale con un aumento degli ioni calcio nel citosol [92]. In un altro studio, l'apigenina ha ridotto l'attività mitogenica, la risposta infiammatoria e attenuato la proliferazione cellulare indotta da TNF- -e la sintesi di COX-2/PGE2 attraverso l'inattivazione della via NF-kB nelle cellule stromali endometriosiche [93]. Il potenziale biologico degli estratti ricchi di derivati ​​dell'apigenina ottenuti dai fiori di A. austriaca è stato mostrato in un modello di endometriosi di ratto. La frazione ricca di apigenina più attiva ha notevolmente ridotto l'adesione e i volumi dell'impianto endometriotico e i livelli di TNF-, VEGF e I-6 [94]. Coerentemente con i risultati dell'attività biologica dell'apigenina, questo flavone è suggerito come un potenziale nuovo agente terapeutico per superare le attuali limitazioni nella prevenzione o nel trattamento dell'endometriosi. Tuttavia, sono fortemente necessarie ulteriori ricerche precliniche di base e sperimentazioni cliniche, in particolare.

Baicaleino

La bacaleina (5,6,7-triidrossiflavone) è un flavonoide derivato dalla radice di Scutellaria baicalensis Georgi, un'erba tradizionale della fitoterapia cinese [132]. Le proprietà farmacologiche della bacaleina, come gli effetti antitumorali, antibatterici, antivirali, antiallergici, antiossidanti e citoprotettivi, sono state riviste di recente [95]. Gli effetti antitumorali, i meccanismi bersaglio e le vie di segnalazione della baicaleina sono di crescente interesse da parte degli scienziati. La bacaleina è stata studiata in molti tipi di tumori maligni, inclusi vescica, melanoma, prostata e cancro al seno, nonché in tumori ginecologici come il cancro cervicale e ovarico [133]. La baicaleina ha fortemente inibito la proliferazione delle cellule MCF-7 del cancro al seno e ha indotto l'apoptosi sopprimendo la 17 -transattivazione indotta dall'estradiolo [134]Altri studi in vivo hanno rivelato l'effetto inibitorio della baicaleina contro il cancro cervicale [135]. I meccanismi molecolari descritti finora includono la regolazione del ciclo cellulare mediante l'inibizione di diverse cicline o chinasi ciclina-dipendenti (CDK), l'arresto della proliferazione cellulare attraverso la via di segnalazione Wnt/-catenina, la soppressione dell'espressione di PD-L1 per promuovere l'immunità antitumorale, nonché come induzione dell'apoptosi e dell'autofagia tramite la via ERK/fosfatidilinositolo-4,5-bisfosfato 3-chinasi (PI3K)/Akt e attivazione della caspasi [136-138]. A causa delle proprietà antitumorali riportate, Jin et al. (2017) e Ke et al. (2021) ha valutato il potenziale anti-endometriotico della baicaleina utilizzando cellule stromali endometriali umane in vitro. I risultati hanno indicato che la baicaleina riduce la vitalità delle cellule stromali endometriali ectopiche e induce l'apoptosi attraverso la via di segnalazione NF-kB. Dopo il trattamento con baicaleina, il livello della proteina anti-apoptotica BCL-2 è diminuito in modo significativo. Il numero di cellule nella fase G1 è aumentato con un calo simultaneo del numero di cellule nelle fasi S e G2/M rispetto alle cellule di controllo non trattate [95]. Risultati più recenti indicano che la baicaleina riduce l'invasività delle cellule stromali dell'endometrio ectopico, come dimostrato dall'analisi delle proteine ​​​​correlate all'invasione, tra cui MMP-9, MMP-2 e metalloproteinasi (MT) di tipo di membrana 1-matrice 1-MMP)[96]. In un modello murino di endometriosi, la somministrazione intraperitoneale di baicaleina ha inibito la crescita delle lesioni ectopiche, ridotto l'espressione di MT1-MMP, proproteina convertasi di MMP (FURIN) e TGFB1. Pertanto, la baicaleina con una potente attività pro-apoptotica e anti-invasiva può fornire una nuova strategia di trattamento per l'endometriosi, come suggerito dagli autori [96]. I promettenti risultati della ricerca preclinica indicano che è giustificato e raccomandato intraprendere studi clinici sul trattamento dell'endometriosi con baicaleina per ottenere prove evidenti del potenziale terapeutico della baicaleina.

Wogonin

La wogonin (flavone O-metilato), un altro composto flavonoide presente nell'estratto di radice di Scutellaria baicalensis Georgi, è stato segnalato in studi preclinici come agente antitumorale[97]. Un effetto anti-proliferativo della wogonin è stato analizzato nella linea cellulare stromale T-HESC dell'endometrio umano e nelle colture cellulari stromali primarie stabilite da biopsie endometriali di donne con endometriosi. In questi modelli in vitro, la wogonin ha inibito significativamente la proliferazione delle cellule primarie e T-HESC causando l'arresto del ciclo cellulare nella fase G2/M e attenuando l'espressione di ERa. In un modello murino di endometriosi, la wogonina ha ridotto le dimensioni della lesione e il numero di cellule nello stato di proliferazione, aumentando contemporaneamente il numero di cellule apoptotiche [97].

5.1.3. Isoflavonoidi Daidzein e Genistein

Gli isoflavoni, un sottogruppo dei flavonoidi presenti nella soia, condividono una struttura simile con l'estradiolo ma secondo quanto riferito mostrano proprietà antagoniste degli estrogeni [22]. Le somiglianze strutturali dovute alla loro struttura fenolica eterociclica facilitano il legame degli isoflavoni ai recettori degli estrogeni ER ed ER e imitano le azioni estrogeniche [139]. Gli isoflavoni di soia si trovano principalmente come glicosidi con daidzeina e genisteina sono i principali agliconi isoflavonici rappresentativi abbondanti nei semi di soia, che sono convertiti dalla -glicosidasi derivata da batteri che colonizzano l'intestino tenue e crasso [140,141].

Alcuni studi in vitro e in vivo hanno studiato l'effetto degli isoflavoni sull'endometriosi. Gli isoflavoni ricchi di daidzeina (DRIA) hanno inibito la proliferazione cellulare delle cellule stromali endometriosiche a concentrazioni clinicamente rilevanti. I DRIA hanno portato a una ridotta espressione di I-6, IL-8, COX-2 e a una limitata attività dell'aromatasi, nonché a livelli ridotti di chinasi regolata dai glucocorticoidi e PGE, nel siero. I DRIA hanno anche ridotto il numero, il peso e l'attività proliferativa Ki-67 di lesioni simili all'endometriosi nel modello endometriotico murino [142]. Un altro studio ha mostrato che la genisteina provoca la regressione di un impianto endometriotico in un modello di ratto. In presenza di estrogeni, la genisteina ha dimostrato un'attività antagonista degli estrogeni sugli impianti endometriosici [98]. I risultati degli studi sugli animali indicano i DRIA come un potenziale agente terapeutico per migliorare le strategie di trattamento dell'endometriosi.

La ricerca clinica ha mostrato il rischio ridotto di sviluppo dell'endometriosi in seguito all'ingestione di isoflavoni di soia. In uno studio caso-controllo che ha coinvolto donne giapponesi è stata osservata una correlazione significativa tra livelli elevati di isoflavone urinario (genisteina e daidzeina) e ridotto rischio di endometriosi avanzata (stadio I e IV), ma non di endometriosi precoce (stadio I e II). 99]. Sono fortemente necessari futuri studi clinici e meta-analisi incentrati sui benefici del consumo di prodotti ricchi di fitoestrogeni da parte dei pazienti con endometriosi.

Puerarin

La puerarina è il principale ingrediente bioattivo isolato dalla radice della Pueraria lobata. Ha dimostrato potenziale nella gestione di malattie cardiovascolari, disturbi cerebrovascolari, cancro, morbo di Parkinson, morbo di Alzheimer, diabete e complicanze diabetiche[143]. Puerarin ha esercitato un effetto vasodilatatore attivando una grande tensione di conduttanza e canali del potassio attivati ​​dal calcio in modelli di ratto. La puerarina potrebbe inibire significativamente le complicanze vascolari del diabete diminuendo la P-selectina, le lipoproteine ​​a bassa densità e il colesterolo nel sangue e sottoregolando l'espressione dell'mRNA delle molecole di adesione delle cellule vascolari dell'aorta nei ratti diabetici. L'attività preventiva della puerarina contro la neurodegenerazione indotta da stress ossidativo è stata attribuita al blocco della sovrapproduzione di ROS e alla perossidazione lipidica, all'induzione dell'espressione della proteina nucleare Nrf2 e all'attivazione della catalasi e della perossidasi GSH e dei livelli di trascrizione e traduzione dell'eme ossigenasi 1 [143].

La puerarina è comunemente considerata un fitoestrogeno perché si lega ai recettori degli estrogeni e compete con l'estradiolo per esibire un effetto anti-estrogenico [144]. Il suo ruolo nel trattamento dell'endometriosi, un disturbo estrogeno-dipendente, è stato ben chiarito in diversi studi. La puerarina ha soppresso l'invasione e la vascolarizzazione del tessuto endometriosico attivato da E2 riducendo l'accumulo di MMP-9, ICAM-1 e VEGF e aumentando il livello di inibitore tissutale della metalloproteinasi 1(TIMP-1) nelle cellule stromali endometriosiche primarie e nel modello in vivo della membrana corioallantoica di pollo [100]. Puerarin può sopprimere la proliferazione stimolata dagli estrogeni delle cellule stromali endometriosiche e sottoregolare la trascrizione e il livello proteico della ciclina D1 e cdc25A promuovendo il reclutamento di corepressori ER e limitando il reclutamento di coattivatori. L'indagine suggerisce che un'interazione puerarin-dipendente tra ER e complessi corepressori può essere fondamentale per l'effetto anti-estrogenico di puerarin, indicando che questo isoflavone potrebbe essere un potenziale composto terapeutico per il trattamento dell'endometriosi [101]. Indagini in vivo hanno mostrato che la puerarina inibisce l'aromatasi e la COX-2 nell'endometrio ectopico, riducendo così E2 e PGE2 e di conseguenza prevenendo la crescita delle cellule endometriosiche ectopiche [102]. Ad oggi non sono stati condotti studi clinici sul potenziale di puerarin nel trattamento dell'endometriosi.

5.1.4. Flavanoni Naringenina

La naringenina, che si trova principalmente negli agrumi, è nota per avere proprietà antiossidanti, anti-proliferative, antinfiammatorie e anti-angiogeniche nelle malattie croniche e metaboliche [145,146]. Nei tumori, come riportato da studi preclinici, la naringenina ha indotto la morte cellulare mediata dai ROS e ha inibito la migrazione e l'invasione cellulare[146,147]. La naringenina, essendo un fitoestrogeno, altera la segnalazione di ERo interferendo con le vie di segnalazione MAPK, PI3K ed ERK1/2[148]. Considerando il potenziale biologico, gli scienziati hanno intrapreso indagini per valutare il ruolo migliorativo della naringenina nell'endometriosi.

Studi in vitro hanno dimostrato che la naringenina sopprime la proliferazione e induce l'apoptosi nelle cellule dell'endometriosi diminuendo il potenziale della membrana mitocondriale e la generazione di ROS. L'effetto apoptotico della naringenina ha coinvolto l'attivazione delle vie di segnalazione delle cellule PI3K e MAPK [103]. Uno studio sugli animali ha rivelato il potenziale della naringenina contro l'endometriosi riducendo l'espressione di vari marcatori prognostici dell'endometriosi (TAK1, PAK1, VEGF, PCNA, MMP2 e MMP-9) nelle lesioni endometriosiche sviluppate nei ratti. La naringenina ha impedito la propagazione dell'endometriosi attraverso meccanismi antinfiammatori modulando gli effetti sierici di TNF-, NOlevel e proapoptosi come la sovrapproduzione di ROS e la perdita del potenziale della membrana mitocondriale. Inoltre, la naringenina ha provocato l'esaurimento di Nrf2, un fattore trascrizionale che controlla la trascrizione degli enzimi antiossidanti endogeni, che proteggono le cellule dal danno ossidativo e dalla conseguente sottoregolazione dei geni citoprotettivi, inibendo così la proliferazione delle cellule endometriosiche [104]. La direzione principale per gli studi futuri indicata dagli scienziati riguarda la continuazione della ricerca sul potenziale della naringenina nel trattamento dell'endometriosi mediante l'applicazione di campioni di endometrio da una più ampia popolazione di pazienti endometriosici [104].

5.1.5. Calconi Xantoumolo

Lo xantoumolo, un flavonoide prenilato, ha origine dal calcone naringenina e si trova nelle infiorescenze femminili del luppolo (Humulus lupulus L.)[149]. Numerosi studi hanno dimostrato la sua attività chemiopreventiva pleiotropica per il cancro grazie alle sue proprietà anti-proliferative, antinfiammatorie e anti-angiogeniche [149]. Xanthumol ha inibito efficacemente lo sviluppo di lesioni endometriosiche e ridotto il livello della proteina PI3K in un modello murino BALB/c di endometriosi. Inoltre, lo xantoumolo ha ridotto la densità dei microvasi e non ha influenzato negativamente gli organi del tratto riproduttivo, suggerendo il suo potenziale per il trattamento selettivo dell'endometriosi [105].

5.1.6. Flavanoli Epigallocatechina Gallato

L'epigallocatechina gallato (EGCG) è il principale flavanolo presente nel tè bianco e nero, in particolare nel tè verde [150]. Questo composto ha ricevuto un'enorme attenzione farmacologica a causa dei suoi presunti effetti benefici sulla salute per il trattamento di diversi tipi di cancro, in base alle sue proprietà antiossidanti, anti-angiogeniche e anti-proliferative [151,152]. Studi ex vivo hanno mostrato che l'EGCG sopprimeva la proliferazione cellulare e induceva la morte cellulare nelle cellule epiteliali endometriali da biopsie umane [119]. È interessante notare che l'EGCG ha inibito più efficacemente la proliferazione cellulare delle cellule stromali endometriosiche rispetto alle loro controparti normali, come le cellule stromali endometriali [152]. Gli studi condotti da Matsuzaki e Darcha (2014) hanno rivelato che il trattamento con EGCG inibisce significativamente la proliferazione,

migrazione e invasione delle cellule stromali endometriali ed endometriosiche attraverso l'inibizione delle vie di segnalazione MAPK e Smad. L'EGCG ha anche attenuato la contrazione del gel di collagene cellulo-mediata in base sia alle cellule endometriosiche che a quelle endometriali. Il trattamento con EGCG ha ridotto sostanzialmente l'espressione dei marcatori SMA, collagene-I, fibronectina (FN) e fattore di crescita del tessuto connettivo (CTGF) noti per essere coinvolti nella fibrogenesi nelle cellule stromali endometriosiche [106]. Un altro studio ha dimostrato che il trattamento con EGCG per due settimane ha ridotto le lesioni endometriosiche sottoregolando l'espressione dell'mRNA del VEGFA angiogenico e sovraregolando l'espressione dell'mRNA di NF-kB e MAPK1 [153]. Gli esperimenti successivi hanno mostrato che l'EGCG esercitava un effetto inibitorio sull'angiogenesi associata all'endometriosi diminuendo il numero e le dimensioni dei microvasi e l'espressione e la segnalazione del recettore 2(VEGFR-2) del VEGF-C/VEGF [107]. Un pro-farmaco di EGCG (pro-EGCG. EGCG out acetate) con stabilità e biodisponibilità migliorate ha mostrato una maggiore attività antiossidante, antiangiogenica e inibitoria rispetto all'EGCG nel modello murino. Il trattamento con il pro-EGCG ha comportato una scarsa neovascolarizzazione della lesione e una diminuzione della concentrazione plasmatica di VEGF [108]. L'EGCG, che esercita potenti effetti antitumorali, potrebbe rappresentare un agente anti-angiogenico per l'endometriosi.

Attualmente, l'Università cinese di Hong Kong ha avviato una sperimentazione clinica per valutare l'efficacia e la sicurezza del tè verde nell'endometriosi. Nello studio, 185 pazienti con endometrioma verranno randomizzati in un gruppo sperimentale, che riceverà EGCG ad alta purezza (400 mg di SUNPHENON EGCG) due volte al giorno, o in un gruppo placebo. La somministrazione del supplemento richiederà tre mesi prima di un intervento chirurgico programmato. Il cambiamento nella dimensione della lesione endometriosica sarà un risultato misurato primario dello studio. Inoltre, il monitoraggio del dolore, della qualità della vita, delle lesioni endometriosiche raccolte sotto forma di biopsie, del numero e della densità della neovascolatura e degli eventi avversi gravi e degli effetti collaterali sono programmati come esiti secondari (Clinical Trials.gov ID: NCT02832271).

5.2. Altri Polifenoli Curcumina

La curcumina è un monomero polifenolico estratto dalla curcuma di Curcuma longa L. La ricerca scientifica suggerisce che la curcumina rappresenta alcuni potenziali ruoli terapeutici come agente antinfiammatorio, antitumorale e antietà [154]. Numerosi studi in vitro e in vivo hanno dimostrato le sue attività farmacologiche nella gestione dell'endometriosi.

Nelle cellule stromali endometriosiche umane, la curcumina ha attenuato il TNF- -stimolato l'espressione di ICAM-1, VCAM-1 e la secrezione di IL-6, IL{4}} e MCP -1 inibendo l'attivazione del fattore di trascrizione NF-kB [109]. Inoltre, la curcumina ha ridotto la proliferazione delle cellule endometriali diminuendo i livelli di estrogeni [110]. Inoltre, il trattamento con curcumina ha alterato la morfologia delle cellule stromali dell'endometrio e dell'endometrio umano e ha interferito con la proliferazione e la divisione cellulare. La curcumina ha arrestato il ciclo cellulare nella fase G1 e ha indotto l'apoptosi attraverso la downregulation dell'espressione di VEGF nelle cellule stromali endometriosiche ed endometriali umane [111]. Uno studio recente ha dimostrato che la curcumina è un potente inibitore della secrezione di chemochine e citochine pro-infiammatorie e pro-angiogeniche da parte delle cellule stromali derivate dall'endometrio eutopico nell'endometriosi e dalle normali cellule stromali endometriali [112].

Nel modello murino, la somministrazione di curcumina è stata associata alla riduzione della progressione dell'endometriosi e all'attivazione dell'apoptosi. La curcumina ha causato la regressione dell'endometriosi principalmente attraverso la via mitocondriale dell'apoptosi mediata dal citocromo c e le risposte apoptotiche includono percorsi sia p53-dipendenti che indipendenti. La curcumina ha agito come un inibitore della traslocazione di NF-kB e ha ridotto la MMP-3, mediando così la regressione dell'endometriosi [113]. Inoltre, la terapia con curcumina nei topi endometriosi ha dimostrato un ruolo protettivo contro la perossidazione lipidica e l'ossidazione proteica [114]. In modelli sperimentali di ratto, la curcumina ha ridotto il peso e il volume dei tessuti endometriosici in modo dose-dipendente attraverso la downregulation dell'espressione del VEGF [115]. La curcumina ha inibito lo sviluppo dei focolai endometriosici interferendo con la densità dei microvasi, mostrando una potente attività antiangiogenica [116]. In sintesi, la curcumina mira a più molecole

e meccanismi cellulari nella patogenesi dell'endometriosi, come l'infiammazione, l'attaccamento e l'angiogenesi, che potrebbero migliorare notevolmente e alleviare la gestione dell'endometriosi.

È interessante notare che l'Università di Medicina di Vienna ha reclutato pazienti affetti da endometriosi per uno studio clinico interventistico randomizzato di un integratore alimentare di curcumina chiamato Flexofytol, somministrato in due capsule contenenti 42 mg di curcumina due volte al giorno per quattro mesi. I medici presumevano che il punteggio medio del dolore dal basale a quattro mesi dopo l'inizio del trattamento sarebbe stato un risultato primario misurato. Come esiti secondari, hanno definito una diminuzione del numero di giorni con dolore, l'attenuazione della dispareunia, disuria, dischezia e il cambiamento nella qualità della vita e della funzione sessuale (Clinical Trials.gov ID: NCT04150406).

5.3. Acidi fenolici Acido rosmarinico

L'acido rosmarinico, che si trova in diverse piante come Rosmarinus Officinalis, Salvia officinalis e Thymus sp., è un composto fenolico con varie proprietà salutari e terapeutiche [155,156]. Le sue funzioni antiossidanti, antinfiammatorie, antitumorali e anti-angiogeniche possono essere rilevanti per il trattamento dell'endometriosi. Il team di Farella (2018) ha valutato il potenziale anti-endometriosi dell'acido rosmarinico e dell'acido carnosico (diterpene fenolico), che si trovano insieme nel rosmarino (Rosmarinus officinalis) e nella salvia comune (Salvia officinalis). Hanno applicato la coltura di cellule stromali dell'endometrio umano e un modello BALB/c con lesioni simili all'endometrio indotte. Nello studio, entrambi i composti hanno soppresso la proliferazione cellulare e ridotto le dimensioni delle lesioni endometriosiche nei topi. Inoltre, l'acido rosmarinico ha promosso l'apoptosi nel tessuto endometriotico e ha ridotto l'accumulo intracellulare di ROS nelle cellule stromali dell'endometrio umano [97].

5.4.Stilbenes Resv eratrol

Il resveratrolo è un polifenolo fitoalessico, che varie piante producono naturalmente in risposta alle radiazioni ultraviolette e alle infezioni fungine [157l. Il resveratrolo si trova naturalmente in molte specie vegetali, tra cui arachidi, bacche, legumi ed erbe; tuttavia, le fonti più ricche di resveratrolo sono l'uva e il vino rosso. I primi rapporti scientifici sul fenomeno del resveratrolo presentati nel 1992 indicavano il resveratrolo come agente cardioprotettivo indirizzato al paradosso francese e avviavano un'ampia attività di ricerca su questo composto [158]. Oltre ai suoi effetti cardioprotettivi, il resveratrolo è diventato ben noto per il suo potenziale antitumorale, dimostrato per la prima volta alcuni anni dopo, come è apparso per la sua capacità di sopprimere tutti gli stadi della cancerogenesi [159]. Da allora, numerosi studi suggeriscono che il resveratrolo ha varie proprietà benefiche per la salute, comprese le funzioni antitumorali, antinfiammatorie, antiossidanti, antimicrobiche e anti-angiogeniche[160]. Può anche proteggere da molte malattie legate all'età, come malattie cardiovascolari, diabete, artrite e disturbi neurodegenerativi [161].

Sono stati proposti diversi possibili bersagli molecolari per gli effetti protettivi del resveratrolo. La COX-2, un regolatore chiave dello sviluppo della tumorigenesi e dell'omeostasi circolatoria, è stata inibita dal resveratrolo nei modelli di cancro in vitro e in vivo. I benefici cardiovascolari del resveratrolo si riferiscono alla sua proprietà di facilitare la produzione endoteliale di NO, prevenendo i processi trombogenici e aterogenici rilassando le cellule muscolari lisce vascolari e sovraregolando il flusso sanguigno [161]. La capacità del resveratrolo di prolungare la durata della vita è alla base dell'attivazione dell'omologo 1 (SIRT1) della regolazione dell'informazione del tipo di accoppiamento silenzioso, un'istone deacetilasi di classe IⅢI responsabile del controllo dell'espressione genica, della riparazione del DNA, del metabolismo, della risposta allo stress ossidativo, della funzione mitocondriale e della biogenesi. SIRT1 protegge le cellule dalla trasformazione oncogenica e agisce su bersagli specifici in vie di segnalazione cellulare definite nei tumori. È stato riportato che il resveratrolo possiede funzioni neuroprotettive e antitumorali tramite l'attivazione di SIRT1 [162].

Il resveratrolo è ampiamente considerato un agente naturale innovativo nella terapia alternativa e complementare di condizioni gravi, influenzando molteplici vie di trasduzione cardine coinvolte nella progressione della malattia. È stato suggerito che il potenziale antinfiammatorio del resveratrolo, inclusa l'inibizione della sintesi delle prostaglandine, contribuisca probabilmente alla prevenzione e al trattamento dell'endometriosi [163]. L'effetto terapeutico del resveratrolo sull'endometriosi è stato valutato per la prima volta da Bruner-Tran et al.(2011). Hanno riferito che il resveratrolo potrebbe ridurre il numero e le dimensioni delle lesioni endometriosiche in un modello murino nudo. L'effetto del resveratrolo era correlato con una ridotta proliferazione delle cellule endometriali e un aumento della morte cellulare apoptotica nelle lesioni. In uno studio in vitro, il resveratrolo ha indotto una riduzione dipendente dalla concentrazione dell'invasività delle cellule stromali endometriali [117]. Da quel rapporto, l'interesse per il resveratrolo è cresciuto in modo significativo, compresi i meccanismi protettivi del resveratrolo nell'endometriosi.

Nella ricerca successiva, il resveratrolo ha ridotto la proliferazione delle cellule epiteliali dell'endometrio umano e ha aumentato l'apoptosi nelle colture primarie |119]. Rispetto all'estrogeno, il resveratrolo ha agito come agonista a basse concentrazioni, mentre ha svolto un ruolo antagonista ad alte concentrazioni. Nel modello murino immunocompromesso di endometriosi, è stata osservata una ridotta proliferazione cellulare nella lesione con una concomitante diminuzione dei livelli di ERa epiteliale [118]. Inoltre, uno studio recente ha rivelato che il trattamento con resveratrolo riduce l'espressione di IGF-1 e HGF, molecole cardine nella crescita delle lesioni endometriosiche e nell'angiogenesi, in cellule stromali endometriali eutopiche ed ectopiche derivate da pazienti con endometriosi [120]. Un altro studio recente ha esaminato l'effetto del resveratrolo a diverse concentrazioni sulla crescita dei tessuti, sull'angiogenesi e sulla secrezione di NO e sull'espressione di geni correlati all'apoptosi nel tessuto endometriotico ed endometriale umano nella coltura 3D. La crescita media del tessuto endometriotico ed endometriale ha mostrato una significativa inibizione dose-dipendente durante il trattamento con resveratrolo. Inoltre, il resveratrolo ha ridotto la concentrazione di NO nei tessuti endometriosici ed endometriali in modo dipendente dalla dose e dal tempo. Dati sperimentali hanno anche dimostrato che l'espressione dei geni proapoptotici P53, BAX, CASP3 e SIRT1 è aumentata significativamente nei tessuti endometriosici ed endometriali dopo il trattamento con varie dosi di resveratrolo [121]. Lo studio in vitro ha mostrato l'effetto antinfiammatorio del resveratrolo riflesso nella soppressione di MCP-1, I-6, I-8 e RANTES nelle cellule stromali endometriali ectopiche di donne endometriosiche [122] .

Diversi studi in vivo promettenti e coerenti hanno riportato gli effetti benefici del resveratrolo sulle lesioni endometriosiche in modelli animali. Vale a dire, il resveratrolo ha attenuato la risposta infiammatoria nell'ambiente peritoneale e ha ridotto lo sviluppo dell'endometriosi attraverso le sue proprietà anti-angiogeniche e antinfiammatorie. L'effetto inibitorio del resveratrolo è stato valutato utilizzando un modello di ratto endometriosi indotto sperimentalmente. I risultati hanno mostrato una significativa riduzione delle dimensioni dell'impianto, una diminuzione di VEGF e MCP-1 nel liquido peritoneale e VEGF nel plasma e un'elevata soppressione dell'espressione di VEGF nel tessuto endometriotico all'interno di notevoli cambiamenti istologici nei focolai endometriosici a seguito di { {3}}trattamento giornaliero con resveratrolo alla dose di 10 mg/kg [123]. In un modello di ratto simile con endometriosi indotta, l'efficacia del resveratrolo è stata valutata in base alla sua capacità di inibire l'angiogenesi e l'infiammazione. Dopo un 21-giorno di somministrazione, il resveratrolo in una dose di 60 mg/kg ha ridotto le aree degli impianti e ha abbassato i livelli di VEGF e MCP-1. È interessante notare che il potenziale terapeutico del resveratrolo era paragonabile al leuprolide acetato, usato come farmaco nel trattamento convenzionale dell'endometriosi |124]. In un altro studio sul modello di endometriosi di ratto, il resveratrolo ha mostrato effetti migliorativi sugli impianti endometriosici grazie alle sue potenti proprietà antiossidanti. Dopo il trattamento, gli scienziati hanno osservato una riduzione dose-dipendente dei volumi dell'impianto endometriotico e un aumento delle attività SOD e GPX nei sieri e nei tessuti dei ratti [125]. In uno studio più recente, Kong et al. (2020) hanno presentato il ruolo della transizione epiteliale-mesenchimale nella patogenesi dell'endometriosi e il potenziale soppressivo del resveratrolo all'interno dei percorsi associati alla metastasi nell'endometriosi. Il resveratrolo ha inibito la proliferazione, la migrazione e l'invasione delle cellule stromali dell'endometrio nelle colture in vitro e ha soppresso la crescita dell'endometrio ectopico nel modello di endometriosi del topo. Il team di Kong ha osservato che il resveratrolo ha soppresso il processo di transizione epiteliale-mesenchimale nei topi endometriosi e nelle cellule endometriali. In questi modelli sperimentali, il resveratrolo ha downregolato l'espressione della proteina 1 (MTAl) associata alla metastasi e del fattore di trascrizione dell'omeobox 2 (ZEB2) legante l'E-box del dito di zinco, componenti essenziali che contribuiscono alla metastasi promuovendo la trasformazione delle cellule epiteliali in cellule mesenchimali [126].

I medici hanno anche studiato il potenziale terapeutico del resveratrolo nell'endometriosi in diversi studi clinici. La maggior parte degli studi clinici presuppone generalmente la capacità del resveratrolo di potenziare l'azione dei contraccettivi orali nel trattamento dell'endometriosi attraverso la sua azione ipo-estrogenica [164]. Maia et al. (2012) hanno valutato i vantaggi dell'associazione del resveratrolo con i contraccettivi orali per la gestione del dolore correlato all'endometriosi. Hanno monitorato l'effetto del resveratrolo in 12 pazienti che non sono riusciti a ottenere sollievo dal dolore dopo il trattamento con un contraccettivo orale contenente drospirenone con etinilestradiolo. Dopo due mesi di utilizzo di 30 mg di resveratrolo per la terapia ormonale standard, l'82% dei pazienti ha riportato la completa risoluzione della dismenorrea e una significativa riduzione dell'insorgenza del dolore. In un esperimento separato, gli stessi autori hanno studiato il potenziale del resveratrolo per la regolazione dell'espressione della COX-2 e dell'aromatasi, poiché la riduzione di questi enzimi è significativa nel superare il dolore pelvico cronico. I medici hanno analizzato l'espressione di aromatasi e COX-2 nel tessuto endometriale di 42 pazienti, di cui 26 pazienti hanno somministrato la combinazione di resveratrolo con un contraccettivo orale. I risultati hanno mostrato che la terapia combinata riduce con successo l'espressione di aromatasi e COX-2 rispetto alla sola terapia ormonale [127].

Un altro studio clinico che ha esaminato l'uso del resveratrolo come trattamento adiuvante del dolore ha presupposto un confronto randomizzato, in doppio cieco e controllato del resveratrolo rispetto al placebo per il trattamento del dolore correlato all'endometriosi. Lo studio ha coinvolto 44 donne ammissibili con una diagnosi laparoscopica di endometriosi. Ha studiato se 40 mg/die di resveratrolo con una pillola contraccettiva monofasica potessero attenuare i punteggi del dolore dopo 42 giorni di somministrazione. Il risultato non ha presentato differenze tra i trattamenti quando si confrontavano i punteggi del dolore tra i gruppi dopo il trattamento con resveratrolo più contraccettivo e contraccettivo con placebo. I risultati secondari di questa ricerca hanno misurato i livelli di CA-125 e prolattina. I dati ottenuti hanno documentato la riduzione del livello plasmatico di CA-125 sia nel gruppo placebo che nel gruppo resveratrolo, ma non hanno riscontrato variazioni nel livello di prolattina [165].

Più recentemente, i ricercatori dell'Università di Scienze Mediche di Teheran hanno condotto uno studio clinico esplorativo, che ha incluso 34 pazienti con infertilità associata all'endometriosi. I partecipanti allo studio, divisi casualmente ed equamente in gruppi di controllo e di trattamento, hanno assunto 400 mg di resveratrolo due volte al giorno per 12-14 settimane insieme a contraccettivi orali nelle ultime tre settimane. La sperimentazione clinica ha dimostrato che il resveratrolo potrebbe modificare il processo infiammatorio nell'endometrio delle donne con endometriosi. I risultati ottenuti hanno rivelato una downregulation dell'mRNA e dell'espressione proteica di MMP-2 e MMP-9 nel tessuto endometriale, nel fluido endometriale e nel siero dopo il trattamento con resveratrolo. In conclusione, gli autori hanno sottolineato la necessità di ulteriori ricerche sull'effetto del resveratrolo sull'espressione di MMP-2 e MMP-9 nelle donne con endometriosi [128].

Lo stesso gruppo di scienziati ha esaminato l'effetto del resveratrolo sull'espressione di VEGF e TNF nell'endometrio eutopico di pazienti infertili con endometriosi all'interno della finestra dell'impianto in uno studio esplorativo randomizzato. Come in precedenza, lo studio ha coinvolto 34 pazienti, divisi in un gruppo controllato con placebo e un gruppo di trattamento di 17 pazienti che hanno somministrato 400 mg di resveratrolo per 12-14 settimane. I risultati ottenuti hanno indicato che il resveratrolo ha ridotto l'espressione di VEGF e TNF come marker di angiogenesi e infiammazione. Secondo gli autori, sono necessari ulteriori studi clinici per rivelare il coinvolgimento del resveratrolo in diversi percorsi come l'angiogenesi, l'infiammazione e lo stress ossidativo per confermare il potenziale del resveratrolo come approccio terapeutico nel trattamento dell'endometriosi [129].

6. Conclusioni e prospettive future

I meccanismi fisiopatologici coinvolti nello sviluppo di una malattia estremamente eterogenea, come l'endometriosi, non sono stati ancora del tutto chiariti e gli interventi terapeutici disponibili sono attualmente limitati. La scoperta di nuovi agenti terapeutici e il miglioramento delle strategie terapeutiche esistenti sembrano essere necessari. I polifenoli naturali mostrano un profilo d'azione pleiotropico e potrebbero esercitare effetti anti-endometriosi attraverso interazioni complete con molteplici bersagli molecolari associati all'endometriosi, come proliferazione cellulare, apoptosi, infiammazione, stress ossidativo, angiogenesi e invasività. Inoltre, alcuni di questi fitochimici possono esercitare un potente effetto fitoestrogenico modulando le reti di estrogeni senza indurre gravi effetti collaterali contrari alla terapia anti-estrogenica convenzionale contro l'endometriosi. I risultati disponibili di alcuni studi rivelano che i composti bioattivi naturali non influenzano la fertilità, gli organi riproduttivi e lo sviluppo della prole [105,108]. Inoltre, un approccio terapeutico alternativo per l'endometriosi con un potenziale terapeutico simile alla gestione convenzionale è poco costoso e adatto per il trattamento a lungo termine e sicuro dei pazienti con endometriosi.

Tuttavia, le prove esistenti che suggeriscono l'attrattiva delle sostanze presenti in natura per il trattamento dell'endometriosi sono state fornite principalmente dalla ricerca preclinica in vitro e dagli studi sugli animali. Nonostante i numerosi studi clinici condotti, non ci sono ancora prove sufficienti per raccomandare l'implementazione di strategie di trattamento naturale nelle applicazioni cliniche quotidiane. Inoltre, non sono ancora disponibili dati dettagliati di farmacocinetica e farmacodinamica sulla somministrazione di molti polifenoli; pertanto, sono necessari ulteriori studi clinici per confermare l'efficacia di questi composti nel trattamento dell'endometriosi. Un'altra limitazione significativa è la mancanza di rilevanza fisiologica di dosi elevate di polifenoli non ottenibili con il consumo alimentare di routine, solitamente applicate nei modelli sperimentali di endometriosi in vitro. Inoltre, la maggior parte degli studi in vitro ha mostrato il potenziale terapeutico dei polifenoli presenti in natura senza considerare la loro digestione gastrointestinale e il metabolismo da parte dei microrganismi intestinali. L'esteso metabolismo gastrointestinale dei composti polifenolici influenza la loro biodisponibilità e assorbimento intestinale e, di conseguenza, la loro efficacia terapeutica nei tessuti e negli organi. Inoltre, combinando agenti naturali con farmacoterapia convenzionale, sono obbligatori studi sulle interazioni composto bioattivo-farmaco. È richiesta la conoscenza dei precisi meccanismi d'azione dei composti naturali nella rete dell'endometriosi di diverse vie di segnalazione cellulare e sono necessari ulteriori studi su questo argomento.

Vale la pena sottolineare che il consumo eccessivo di polifenoli, soprattutto come integratori altamente concentrati isolati dalla matrice alimentare, può causare effetti nocivi sulla salute [166]. È stato riportato un ridotto trasporto di tiamina e acido folico a causa delle interazioni di preassorbimento dei polifenoli durante la digestione nel tratto gastrointestinale. Allo stesso modo, si possono osservare cambiamenti significativi nella biodisponibilità di alcuni farmaci a causa dell'interazione dei polifenoli con i trasportatori di farmaci o gli enzimi digestivi [167]. Inoltre, i polifenoli possono esercitare un effetto chelante del ferro e ridurre l'assorbimento del ferro, il che porta al deterioramento dello stato del ferro. Una ricerca pubblicata in precedenza ha ipotizzato che gli isoflavoni derivati ​​dalla soia influenzino negativamente i pazienti con endometriosi e cancro al seno e all'endometrio sensibile agli estrogeni a causa delle attività biologiche simili agli estrogeni e delle proprietà di interferenza degli ormoni [168,169]. Tuttavia, i più recenti studi clinici non hanno confermato gli effetti avversi degli isoflavoni e di altri fitoestrogeni sulle donne a rischio e con tumori attivi estrogeno-dipendenti [170,171]. Secondo gli ultimi rapporti, gli alimenti e gli integratori ricchi di isoflavoni sono fattori dietetici sicuri per le donne in peri e post-menopausa e per i pazienti con endometriosi [99,172].

A nostro avviso, è improbabile che le terapie dell'endometriosi a base naturale servano come strategia terapeutica esclusiva ed esercitino un potente effetto curativo, ma possono superare i sintomi correlati all'endometriosi. Combinati con metodi medici di precisione personalizzati individualmente per adattare le esigenze dei pazienti, i composti naturali possono costituire una parte integrante e una direzione centrale per lo sviluppo di futuri concetti terapeutici dell'endometriosi.

Finanziamento: questa pubblicazione è stata cofinanziata nell'ambito del programma del Ministero polacco della scienza e dell'istruzione superiore: "Eccellenza dell'iniziativa regionale" negli anni 2019-2022(n. 005/RID/2018/19)", importo del finanziamento 12 000 000 PLN. Conflitti di interesse: gli autori non dichiarano alcun conflitto di interessi.