Saggi fitochimici di integratori alimentari botanici commerciali

Per maggiori informazioni si prega di contattare:Joanna.jia@wecistanche.com

Robert Krochmal, Mary Hardy, Susan Bowerman, Qing-Yi Lu, HJ Wang, RM Elashoff e David Heber

Centro UCLA per la nutrizione umana, UCLA, USA

La crescente popolarità del botanicodieteticosupplements (BDS) è stato accompagnato da preoccupazioni per quanto riguarda la qualità dei prodotti commerciali. Gli operatori sanitari, in particolare, hanno interesse a conoscere la qualità del prodotto, in considerazione delle problematiche relative alle interazioni erba-farmaco e dei potenziali effetti collaterali. Questo studio ha valutato se le formulazioni commerciali di saw palmetto, kava kava,echinacea, ginseng e erba di San Giovanni avevano un'etichettatura coerente e se le quantità di composti marcatori concordavano con le quantità indicate sull'etichetta. Abbiamo acquistato sei flaconi ciascuno di due lotti di integratori da nove produttori e ne abbiamo analizzato il contenuto utilizzando metodologie commerciali consolidate in un laboratorio indipendente. È stato riscontrato che le etichette dei prodotti variano nelle informazioni fornite, come le raccomandazioni sul servizio e le informazioni sull'erba stessa (specie, parte della pianta, composto marcatore, ecc.) Per quanto riguarda il contenuto del composto marcatore, è stata osservata poca variabilità tra i diversi lotti di la stessa marca, mentre il contenuto variava ampiamente tra le marche (ad es. composti fenolici totali inEchinaceavariava da 3,9-15,3 mg per porzione; i ginsenosidi totali nel ginseng variavano da 5,3 a 18,2 mg per porzione). Inoltre, anche le quantità raccomandate per l'uso quotidiano differivano tra le marche, aumentando l'intervallo potenziale della dose giornaliera di un consumatore.Echinaceae ginseng erano i più variabili, mentre l'erba di San Giovanni e saw palmetto erano i meno variabili. Questo studio mette in evidenza alcune delle questioni chiave nel mercato degli integratori botanici, inclusa l'importanza di pratiche di produzione standardizzate e informazioni affidabili sull'etichettatura. Inoltre, gli operatori sanitari dovrebbero tenersi informati sulla qualità del prodotto per essere in grado di consigliare adeguatamente i pazienti che utilizzano medicinali sia convenzionali che erboristici.

Parole chiave:botanico – qualità – pratica manifatturiera

ingrediente attivo acteoside in cistanche

introduzione

Negli ultimi 10 anni, le terapie complementari e alternative (CAM) sono diventate un'industria multimiliardaria negli Stati Uniti (1–4). In particolare, l'uso del botanicodieteticointegratori (BDS) sono aumentati, con più di 60 milioni di americani che ora usano integratori a base di erbe o altri integratori e spendono oltre $ 600 milioni all'anno solo in prodotti botanici (5). Questa nuova era di popolarità con il BDS negli Stati Uniti è accompagnata da domande sulla qualità, la coerenza e la sicurezza dei prodotti a base di erbe disponibili in commercio. Tra le incertezze associate all'uso del BDS vi è la variabilità nelle informazioni sull'etichetta (6) e nella composizione del prodotto (7).

Con l'aumento dell'uso simultaneo di entrambe le modalità a base di erbe e convenzionali (8), gli operatori sanitari, in particolare, hanno un interesse vitale nel sapere cosa stanno consumando i loro clienti e nel valutare la qualità di questi prodotti. Tali dati contribuirebbero all'uso sicuro delle erbe garantendo la coerenza della dose di principi attivi a base di erbe. Gli operatori sanitari che sono attualmente riluttanti a raccomandare o discutere l'uso del BDS con i loro pazienti (9-12) sarebbero probabilmente meno reticenti se fossero sicuri della qualità del prodotto.

Recentemente, Garrard et al. (6) hanno riscontrato differenze di etichetta ad ampio raggio negli ingredienti indicati e hanno raccomandato porzioni giornaliere su più marche per dieci diverse erbe. Tuttavia, questo studio non ha tentato di correlare le affermazioni sull'etichetta con i contenuti effettivi. Di conseguenza, la domanda sull'accuratezza della composizione dichiarata dei prodotti è rimasta senza risposta. Ad oggi esistono poche analisi comparative sulla qualità dei prodotti erboristici commercializzati e, di queste, la maggior parte proviene da grandi organizzazioni di consumatori (13-14), non da istituzioni accademiche indipendenti (15). Presso il nostro Centro, abbiamo precedentemente testato nove marche di lievito di riso rosso cinese, ed è stato riscontrato che questi prodotti variavano notevolmente nel loro contenuto di monacolina K e di monacoline totali (16). In letteratura, studi sull'erba di San Giovanni descrivono un'ampia variabilità nel contenuto di composti marcatori tra le diverse marche commerciali (17-19). Un'indagine sui prodotti commerciali di ginseng ha anche rilevato variabilità nella concentrazione di composti marcatori, sebbene i dati suggeriscano che almeno i prodotti di ginseng statunitense siano etichettati correttamente in base al genere vegetale (20). Anche altri studi che hanno coinvolto il Partenio (21), l'aglio (22) e altre erbe (23) suggeriscono incongruenze tra i prodotti per quanto riguarda il contenuto di composti marcatori.

Nel presente studio, abbiamo esaminato cinque delle erbe più vendute (2) negli Stati Uniti: St. Erba di San Giovanni, ginseng, saw palmetto, kava ed echinacea. L'obiettivo era valutare la qualità e la coerenza dei prodotti commerciali disponibili e utilizzare queste informazioni per informare i professionisti sull'uso del BDS. Dopo aver documentato le informazioni sull'etichetta, abbiamo analizzato i prodotti per la presenza o assenza di contaminanti metallici tossici e per la presenza e la quantità di composti marcatori.

Materiali e metodi

Per provare i prodotti che più probabilmente saranno disponibili per il consumatore medio, abbiamo acquistato i prodotti da nove produttori, che si trovano nelle catene di farmacie e nei negozi al dettaglio, e tramite Internet e per corrispondenza. Tutti i prodotti sono stati distribuiti a livello nazionale al momento dello studio e sono stati scelti in base alla loro disponibilità presso i punti vendita interessati al momento dell'acquisto. Un totale di dodici bottiglie di ciascuna erba (sei bottiglie ciascuna con due diversi numeri di lotto) sono state acquistate da tutti i produttori identificati per i quali l'erba era disponibile. L'analisi fitochimica è stata eseguita presso un laboratorio indipendente (Alpha Chemical and Biomedical Laboratories, Inc., Petaluma, CA) al fine di replicare le risorse disponibili per i fornitori commerciali. Le metodologie seguite sono state quelle comunemente utilizzate al momento della conduzione di questo studio, cioè alla fine del 1999. Tutti i campioni sono stati testati prima delle date di scadenza riportate sulle bottiglie.

Analisi dell'etichetta

per ciascun supplemento sono state analizzate le informazioni ottenute dalle etichette e dalla confezione per la specie vegetale, parte della pianta utilizzata, metodo di preparazione (es. erba secca, estratto, ecc.), tipo di composto marcatore, quantità dichiarate di composto marcatore, e la porzione giornaliera suggerita. Ove necessario, sono stati contattati i reparti di controllo qualità delle aziende per ampliare le informazioni non disponibili in etichetta.

Analisi del contenuto

Una volta registrate le informazioni sull'etichetta, le bottiglie non aperte sono state inviate al laboratorio indipendente per l'analisi. Tre pillole da ciascuna bottiglia sono state analizzate e riportate come risultati aggregati. Per ciascuna erba, un composto marcatore è stato identificato e quantificato mediante cromatografia liquida ad alte prestazioni (HPLC) in tutte le erbe ad eccezione del saw palmetto, in cui gli acidi grassi liberi sono stati misurati mediante gascromatografia. Nell'analisi del contenuto sono stati utilizzati gli standard di riferimento Sigma.

Echinacea

I prodotti dell'echinacea sono stati analizzati mediante HPLC e i composti marcatori sono stati riportati come composti fenolici totali, inclusi echinacoside, acido catartico, acido clorogenico e acido cicorico. I campioni sono stati preparati riscaldando {{0}}.1 g di materiale vegetale macinato o estratto in una fiala da 40 ml con 20,0 ml di metanolo per 15 minuti, sonicando e aggiungendo altri 20 ml di acqua. I campioni sono stati filtrati prima dell'analisi HPLC.

Visto Palmetto

Saw palmetto è stato analizzato per acidi grassi liberi mediante gas cromatografia con rilevamento della ionizzazione di fiamma (GC-FID). Questa procedura utilizzava la derivatizzazione di acidi grassi liberi con il reagente BSTFA (99 percento): TMCS (1 percento). Questo reagente non idrolizza né transesterifica gli acidi grassi presenti come esteri metilici, etilici, trigliceridi o esteri di cera che possono essere aggiunti alle formulazioni di saw palmetto.

Ginseng

Il ginseng è stato analizzato mediante HPLC per sette di questi composti e riportato come ginsenosidi totali. I ginsenosidi sono stati separati mediante cromatografia liquida in fase inversa su una colonna C-18 e rilevati con UV a 210 nm. La quantificazione è stata effettuata confrontando le aree di picco del campione con quelle degli standard di riferimento.

Erba di San Giovanni

L'erba di San Giovanni è stata misurata per l'ipericina mediante analisi HPLC. I campioni sono stati preparati con un solvente 90:10 MeOH: DMSO e filtrati attraverso un filtro per siringa in PTFE 45-nm. Questo campione è stato confrontato con lo standard di ipericina e rilevato con UV a 590 nm.

Kava Kava

Kava Kava è stato analizzato mediante HPLC e riportato come kavalactoni totali, inclusi metisticina, diidrometistina, kawain, dihy-drokawain, yangonin e desmetossiyangonin. Uno standard appropriato di d,1-Kawain è stato preparato con metanolo e il rilevamento è stato eseguito a UV 220 nm.

Metalli pesanti

I metalli pesanti (piombo, arsenico, cadmio e mercurio) sono stati analizzati mediante spettrofotometria a raggi X e riportati come percentuali (in peso) nella sostanza in esame.

Analisi dei dati

I risultati per entrambi i numeri di lotto per ciascuna delle erbe sono stati raggruppati e riportati come quantità medie di composto marcatore misurate. Per i prodotti che presentavano indicazioni sull'etichetta del contenuto di marcatori, gli importi misurati sono stati riportati anche come percentuale degli importi dichiarati. Le porzioni giornaliere suggerite sono state calcolate moltiplicando la quantità dichiarata di composto marcatore (ove disponibile) per l'assunzione giornaliera raccomandata. Le porzioni giornaliere effettive sono state calcolate moltiplicando le quantità misurate del composto marcatore per l'assunzione giornaliera raccomandata, presumendo che i consumatori avrebbero seguito correttamente le istruzioni sull'etichetta. Sono state quindi confrontate le porzioni giornaliere suggerite ed effettive. Nei casi in cui le etichette dei prodotti consigliavano un intervallo di porzioni (ad es. 1–3 tappi), i risultati sono stati riportati come un intervallo.

Risultati

Prodotti ottenuti per l'analisi

Per i prodotti acquistati da banco sono state ottenute sei bottiglie di preparazioni identiche ciascuna da due diversi lotti. Per i supplementi acquistati per corrispondenza siamo riusciti ad ottenere sei bottiglie ciascuna da due lotti diversi; tuttavia, i preparativi non erano sempre coerenti tra i lotti. Ad esempio, in un caso, un fornitore ha inviato sei bottiglie di un lotto contenente parti aeree di Echinacea purpurea e sei bottiglie di un altro lotto contenente la radice di Echinacea purpurea e Angustifolia. Lo stesso fornitore ha inviato sei bottiglie di estratto di ginseng e sei bottiglie di radice di ginseng.

Informazioni sull'etichetta

È stato riscontrato che le etichette dei prodotti variano nelle informazioni fornite. Nella maggior parte dei casi, il personale di controllo qualità dei produttori è stato contattato e gli è stato chiesto di verificare la specie vegetale, la parte vegetale e la procedura di estrazione per il particolare integratore fornendo loro i numeri di lotto utilizzati nello studio. La maggior parte dei produttori è stata in grado di fornire le informazioni richieste, ma alcuni no. Era difficile contattare alcuni addetti al controllo qualità; uno non è stato in grado di individuare i record (non producevano più il prodotto al momento del contatto) e un altro ha dichiarato "preoccupazioni legali" di fornire queste informazioni per telefono. In generale, tuttavia, la maggior parte dei produttori è stata molto disponibile a fornire queste informazioni.

Analisi complessiva

Quando la quantità di composto marcatore è stata analizzata per i singoli campioni all'interno dello stesso lotto di una determinata marca, il contenuto non variava sostanzialmente. Tuttavia, gli importi misurati spesso variavano dagli importi indicati sull'etichetta e alcuni marchi non hanno fatto alcuna dichiarazione in merito al contenuto di composto marcatore per determinati integratori. In generale, la variazione tra i diversi lotti della stessa marca è stata relativamente inferiore alla variazione tra le marche (Fig. 1). Per alcune erbe (saw palmetto, erba di San Giovanni e kava kava), le specie vegetali, parte della pianta utilizzata e il tipo di preparazione erano coerenti tra le marche, mentre altre erbe (echinacea e ginseng) erano più variabili. Tutti i prodotti contenevano i composti marcatori appropriati per l'erba testata, suggerendo almeno che i prodotti contenevano l'erba corretta. Infine, le quantità di metalli pesanti, ove rilevate, erano inferiori a standard accettabili, in conformità con la California Proposition 65 (24).

Echinacea

Per l'echinacea (Tabella 1), sono stati testati in totale dieci diversi preparati poiché il marchio "b" ha inviato due diversi preparati. Sei delle dieci preparazioni utilizzavano Echinacea purpura, una usava purpurea e Angustifolia, una usava Angustifolia e/o pallid e le specie per due preparazioni non erano disponibili. Quattro dei dieci prodotti utilizzavano sia parti aeree che radice, due utilizzavano solo parti aeree, due utilizzavano solo radice e le informazioni sui restanti due prodotti non erano disponibili.

Di tutti i campioni testati, i prodotti di echinacea (e ginseng; vedi sotto) erano i più variabili. Per quei prodotti a base di echinacea che indicavano le quantità del composto marcatore, due su sei (33%) erano entro il 10% della loro richiesta. Quattro delle dieci preparazioni di echinacea non hanno fatto alcuna pretesa riguardo alla quantità di composto marcatore e il tipo di composto marcatore stesso non era disponibile in sei delle dieci preparazioni. Tra gli altri, non è stata osservata alcuna consistenza nel composto marcatore dichiarato, sia esso echinacoside, fenolici o acrilammidi. Le quantità misurate del composto marcatore per l'echinacea variavano dal 78 al 173 percento delle quantità dichiarate. I calcoli per la dose giornaliera effettiva di echinacea variavano tra 7 e 137,7 mg di echinacoside.

Ginseng

Per il ginseng (Tabella 2), sono stati testati un totale di nove preparati poiché una marca ('e') non era disponibile e una marca ('b') ha inviato un lotto di radice e un lotto di estratto per corrispondenza. Gli importi misurati variavano dal 44 al 261 percento degli importi indicati. Per quei prodotti che indicavano le quantità del composto marcatore, uno su sette (14%) rientrava nel 10% della richiesta. I calcoli per la dose giornaliera effettiva di ginsenosidi totali variavano da 10,6 a 72,8 mg tra le marche.

Erba di San Giovanni

Per l'erba di San Giovanni (Tabella 3) sono stati testati dieci prodotti. Un prodotto ("i") non era disponibile e due prodotti ("e" e "f") hanno inviato due diverse preparazioni. Le quantità misurate di ipericina erano per lo più coerenti tra i marchi, con un range compreso tra l'88 e l'110 percento delle quantità dichiarate. Un valore anomalo conteneva il 139 percento dell'importo dichiarato. Tutti i dieci prodotti hanno indicato le quantità di un composto marcatore e otto di questi (80 percento) erano entro l'10 percento dalla loro richiesta. Le quantità dichiarate del composto marcatore erano 0,45 mg o 0,9 mg per capsula e tutte le marche utilizzavano lo stesso tipo di preparazione. I calcoli per le dosi giornaliere effettive variavano da 0,9 a 3,56 mg di ipericina al giorno.

Visto Palmetto

Sono stati testati otto prodotti Saw Palmetto (Tabella 4). Il prodotto "i" non era disponibile. I composti marcatori variavano dal 77 al 106 percento degli importi indicati. Tre degli otto preparati non hanno fatto affermazioni riguardo ai composti marcatori. Dei restanti cinque, due (40%) erano entro il 10% della loro richiesta. I calcoli delle dosi giornaliere effettive variavano da 111,2 a 272,4 mg/die tra le marche esaminate.

Kava Kava

Sono stati testati otto prodotti kava (Tabella 5). I prodotti "h" e "i" non erano disponibili e il prodotto "b" ha inviato due diverse preparazioni. I kavalactoni totali variavano dal 42 al 133 percento degli importi dichiarati. Le quantità dichiarate variavano da 10 a 70 mg di kavalactones per compressa e una delle otto preparazioni non ha affermato in merito al composto marcatore. Dei restanti sette, cinque (71 percento) rientravano nel - 10 percento della loro richiesta. Le dosi giornaliere calcolate effettive erano comprese tra 41,7 e 220 mg di kavalactones tra i marchi commerciali.

Discussione

Coerentemente con studi precedenti (6), lo studio attuale ha rilevato che le etichette dei prodotti di BDS variano nelle informazioni fornite. In particolare, per l'echinacea e il ginseng, le etichette spesso variavano per quanto riguarda la specie vegetale, la parte della pianta utilizzata, il tipo di preparazione, il tipo di composto marcatore, la standardizzazione del composto marcatore, le quantità dichiarate di un composto marcatore e la dimensione della porzione raccomandata . Sebbene il contenuto tendesse a non variare né all'interno dello stesso lotto né tra lotti diversi di un determinato marchio, nella maggior parte dei marchi sono state riscontrate differenze considerevoli tra le quantità dichiarate ed effettive di composto marcatore. Inoltre, sono state osservate grandi differenze nel contenuto del composto marcatore tra i marchi. Questo problema, unito all'incoerenza nelle porzioni raccomandate, ha portato a una variabilità ancora maggiore nella potenziale assunzione giornaliera di presunti costituenti attivi.

L'erba di San Giovanni e il saw palmetto erano le due erbe con la minore variabilità tra le marche per le quantità dichiarate e misurate di composto marcatore e per le porzioni consigliate. È da notare che esistono tre importanti revisioni sistematiche sia per il palmetto della sega (25–27) che per l'erba di San Giovanni (28–30) e che in questi studi clinici sono stati utilizzati prodotti standardizzati e coerenti. Questa coerenza sembra riflettersi nella relativa uniformità dei prodotti disponibili in commercio per queste erbe. Sebbene esistano revisioni sia per l'echinacea che per il ginseng, non c'è stato un consenso simile negli studi clinici e i prodotti utilizzati variavano per specie vegetali, parte della pianta e tipo di preparato (31,32). Data questa differenza, forse non sorprende che le recensioni di echinacea e ginseng tendano a riportare risultati contrastanti, mentre, per saw palmetto ed erba di San Giovanni, i risultati sono generalmente positivi. La prevalenza di formulazioni standardizzate di erba di San Giovanni e saw palmetto in studi randomizzati e controllati, quindi, suggerisce una relazione tra la qualità dei prodotti commerciali e la qualità della ricerca basata sull'evidenza su questi prodotti. Ne consegue che il miglioramento del database scientifico sull'efficacia e la sicurezza delle erbe sarebbe facilitato dal miglioramento della qualità e della consistenza del prodotto. Un limite fondamentale di questo studio, e lo stato dell'arte nella scienza della medicina botanica in generale, è che botanico i composti marcatori non sono necessariamente ingredienti biologicamente attivi (33). Anche nel caso dell'erba di San Giovanni, per la quale il composto marcatore – l'ipericina – è ben caratterizzato, è possibile che un altro componente – l'iperforina – possa essere più attivo (34-36). Pertanto, attualmente, lo scopo dei composti marcatori è limitato alla loro azione come surrogati per garantire la riproducibilità e la qualità del processo preparatorio. Sebbene questo studio evidenzi le incongruenze tra i prodotti, potrebbero non essere necessariamente correlate alle differenze nell'attività clinica.

Inoltre, il consenso nell'industria degli integratori alimentari sulla metodologia per quantificare i marcatori fitochimici non è completo. Pertanto, il nostro studio ha utilizzato metodi comunemente accettati nell'uso commerciale disponibili in quel momento. Presumibilmente, lo stato dell'arte è avanzato da questo momento ed è possibile che i prodotti vengano caratterizzati e validati meglio con metodologie in evoluzione. Inoltre, dal momento dello studio, la FDA ha proposto nuovi requisiti di etichettatura (37,38) e standard di fabbricazione (38) (le attuali buone pratiche di fabbricazione - CGMP) al fine di garantire che il BDS sia prodotto in modo coerente per "identificare purezza, qualità, forza e composizione'. Pertanto, man mano che vengono sviluppate e pubblicate nuove tecniche metodologiche, alcuni dei problemi scoperti da questo studio verranno eliminati. Inoltre, se le nuove regole della FDA per i CGMP vengono approvate e implementate, è probabile che seguano ulteriori miglioramenti della qualità. Indagini future potrebbero valutare l'effetto dell'evoluzione degli standard scientifici e normativi sul miglioramento della qualità dei prodotti.

Data la crescente preoccupazione per il potenziale di interazioni erba-farmaco (39) e per gli effetti avversi riportati con alcune erbe (40), lo studio attuale ha implicazioni per la pratica clinica. Suggeriamo che quando i medici determinano che i loro pazienti stanno usando il BDS, dovrebbero chiedere loro di portare i flaconi, insieme ai loro farmaci regolari. Gli operatori sanitari possono aiutare i loro pazienti a fare scelte di acquisto informate, consigliando loro di scegliere prodotti che molto probabilmente saranno di alta qualità. Sebbene questo studio evidenzi il fatto che le informazioni sull'etichetta potrebbero non essere sempre complete o affidabili, si dovrebbe almeno prendere l'abitudine di cercare la presenza di quanto segue: documentazione dell'esatta quantità di composto marcatore, il nome botanico dell'erba, porzione consigliata in milligrammi, numero di lotto o lotto, data di scadenza e nome/indirizzo del produttore. Infine, la presenza di un certificato di verifica degli integratori alimentari della farmacopea statunitense, o di altri gruppi correlati, indica la conformità di un produttore a un programma di convalida della qualità (41).

Una volta scelto un prodotto, è importante notare che il cambio di marca durante un ciclo di trattamento può influenzare la quantità di presunti principi attivi e, quindi, l'efficacia e la sicurezza. Data la variabilità da marca a marca evidenziata da questo studio, una volta che un paziente ottiene l'esito desiderato con un BDS, è sconsigliabile modificare la dimensione della porzione o il marchio. Di seguito è riportato un riepilogo delle raccomandazioni agli operatori sanitari che discutono dell'uso di integratori a base di erbe con i loro pazienti.

Raccomandazioni ai medici che guidano i pazienti nell'uso di integratori a base di erbe

1. Chiedete ai vostri pazienti sull'uso delle erbe.

2. Chiedere ai pazienti di portare con sé i flaconi dell'integratore durante una visita clinica.

3. Ove possibile, selezionare i prodotti utilizzati in studi randomizzati e controllati.

4. Rivedere i dati di efficacia/sicurezza con risorse consolidate (ad es. Biblioteca nazionale di medicina).

5. Riconoscere che il cambio di marca può alterare l'efficacia o gli effetti collaterali.

6. Annotare potenziali effetti collaterali o cambiamenti nell'efficacia in un grafico.

7. Se viene segnalata la modifica dell'efficacia, valutare l'etichetta BDS per la modifica del materiale di partenza.

8. Quando possibile, verificare la qualità delle risorse disponibili (es. ConsumerLab).

Nel prossimo futuro, lo sviluppo di una base di conoscenze più sofisticata per gli integratori botanici sarà accompagnato da una crescente domanda di pratiche di produzione standardizzate e metodi di controllo della qualità, informazioni affidabili sull'etichettatura e operatori sanitari competenti in grado di consigliare i pazienti che utilizzano sia modalità convenzionali che a base di erbe . È fondamentale che l'industria, il governo e il mondo accademico lavorino insieme per ottenere ulteriori progressi nell'assicurare ai consumatori l'accesso a integratori alimentari sicuri e di alta qualità. Tali tendenze consentiranno ulteriormente alla pratica clinica sicura e alla sperimentazione di integratori botanici di procedere con fiducia, contribuendo così alla crescente base di prove sulla loro funzione e portando a prodotti commerciali più affidabili con profili di sicurezza ed efficacia ben caratterizzati.

Ringraziamenti

Questo lavoro è stato sostenuto dal NIH Grant P50 AT00151 al Center for Dietary Supplement Research: Botanicals presso l'UCLA.

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Ricevuto il 6 maggio 2004; accettato il 20 agosto 2004