Progressi della ricerca sull'impatto del COVID-19 sulla funzione riproduttiva e sessuale maschile

Il 31 gennaio 2020, l'Organizzazione Mondiale della Sanità ha identificato il COVID-19, causato dalnuovo coronavirus(SARS-CoV-2), come emergenza sanitaria pubblica di rilevanza internazionale[1]. Oltre ai sintomi polmonari, le manifestazioni cliniche del COVID-19 includono anche vari gradi di danno d'organo extrapolmonare[2]. Dall'inizio dell'epidemia, prove sempre più evidenti hanno dimostrato che il COVID-19 colpiscefunzione riproduttiva e sessuale maschile. Attualmente, il COVID-19 si sta ancora diffondendo in tutto il mondo, quindi dobbiamo comprenderne gli effetti negativiSARS-CoV-2 sulla salute maschilee adottare le misure preventive e i metodi di trattamento corrispondenti[3]. Questo articolo esamina i progressi della ricerca sui possibili meccanismi e manifestazioni cliniche dell'effetti del COVID-19SUfunzione riproduttiva e sessuale maschile.

I. Patogenicità virale

SARS-CoV-2 si lega all'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) nei tessuti umani attraverso la propria proteina spike (proteina S), mediando l'ingresso del virus nelle cellule ospiti[4]. Prima di legarsi all'ACE2, la serina proteasi transmembrana 2 (TMPRSS2) funge da primer per la proteina S e la idrolizza per ottenere la fusione virus-cellula[4, 5]. Cioè, TMPRSS2 attiva la proteina S per migliorare il processo di ingresso del virus nelle cellule mediato dall'ACE2-[6]. Si può vedere che ACE2 e TMPRSS2 svolgono un ruolo importante nel meccanismo di infezione di COVID-19. Pertanto, i tessuti e gli organi del corpo umano che esprimono naturalmente queste due proteine ​​sono più suscettibili all'infezione da SARS-CoV-2. Uno studio ha dimostrato che l’ACE2 è altamente espresso nelle cellule tubulari renali, nelle cellule di supporto testicolare, nelle cellule interstiziali e negli spermatogoni[7]. Un altro studio ha analizzato il modello di espressione di ACE2 nei testicoli maschi adulti nei trascrittomi di singole cellule e ha scoperto che ACE2 è espresso principalmente nello sperma, nelle cellule interstiziali e di supporto nei testicoli umani. Questi risultati suggeriscono che il SARS-CoV-2 può infettare le gonadi maschili e causaredisfunzione riproduttiva maschile[8].

II. Patogenesi dell'impatto del COVID-19 sulla salute maschile

(I) SARS-CoV-2 si infiltra direttamente nel testicolo

SARS-CoV-2 infetta e danneggia direttamente le cellule legandosi al recettore ACE2. Nel testicolo, diversi tipi di cellule principali, comprese le cellule spermatogeniche, le cellule interstiziali e le cellule di supporto, esprimono altamente l'mRNA di ACE2. L’elevata espressione di ACE2 nel testicolo rende il testicolo un potenziale bersaglio per il virus. Le cellule interstiziali e le cellule di supporto esprimono ACE2, rendendole potenziali siti di infezione da SARS-CoV-2, che a sua volta influisce sulla produzione di sperma. Le cellule interstiziali secernono principalmente testosterone (T) per promuovere la produzione e la maturazione degli spermatozoi in vivo. Le cellule di supporto nel testicolo svolgono principalmente un ruolo nella nutrizione, nel supporto strutturale e nel mantenimento del sistema immunitario. Pertanto, la produzione e lo sviluppo degli spermatozoi potrebbero essere compromessi dopo l'infezione da SARS-CoV-2. Uno studio ha dimostrato che in un paziente COVID-19 sono stati rilevati danni alle cellule spermatogeniche, diminuzione del numero di cellule interstiziali e moderata infiammazione linfocitaria. Uno studio negli Stati Uniti ha raccolto campioni di autopsia testicolare di sei uomini morti di COVID-19. L'esame istopatologico dei campioni ha rilevato che lo sperma era danneggiato in tre dei sei campioni. Al microscopio elettronico sono state osservate particelle virali addizionate anche nei tubuli seminiferi di un paziente. L'analisi istomorfologica del paziente autoptico ha rivelato che la membrana basale dei tubuli seminiferi era trasparente e ispessita, accompagnata da infiltrazione di macrofagi e linfociti. Inoltre, l’analisi di immunofluorescenza di questi sei campioni ha mostrato che maggiore è l’espressione di ACE2 nei testicoli degli uomini infetti da SARS-CoV-2, maggiore è il rischio di danno allo sperma [10].

(II) Risposta infiammatoria causata da SARS-CoV-2

Le citochine svolgono un ruolo vitale nella funzione testicolare, regolando principalmente la produzione di sperma e il contenuto di steroidi nei testicoli normali. L’aumento delle concentrazioni di citochine dopo l’infezione virale può influenzare la spermatogenesi e la produzione di steroidi [11]. La risposta infiammatoria prodotta dopo l'infezione da SARS-CoV-2 dei testicoli porta alla sovraregolazione delle interleuchine IL-1 , IL-1 , IL-6 e del fattore di necrosi tumorale TNF- , inducendo una risposta infiammatoria e interferendo con la spermatogenesi [12]. I testicoli normali hanno una barriera emato-testicolare (BTB), che può impedire l'ingresso di sostanze e microrganismi nocivi nell'epitelio seminifero, garantendo così la normale produzione di sperma. Tuttavia, nella fase acuta dell'infezione da SARS-CoV-2, l'infiammazione correlata può temporaneamente compromettere l'integrità della barriera emato-testicolare, con conseguente incapacità di prevenire l'infiltrazione virale e l'infezione. Il virus può invadere il tratto riproduttivo maschile attraverso l’ACE2 presente sulle cellule dei tubuli seminiferi, che può influenzare la spermatogenesi [13]. Inoltre, l’ACE2 presente sulle cellule interstiziali può anche influenzare il flusso microvascolare locale e la permeabilità e produrre risposte infiammatorie che interferiscono con la funzione delle cellule interstiziali, inibendo così la produzione di testosterone [14]. Resta inteso che l'infezione da SARS-CoV-2 può anche causare un aumento dell'espressione di ACE2 e promuovere una tipica risposta infiammatoria di infiltrazione leucocitaria, che può anche influenzare la funzione delle cellule interstiziali e di supporto [13] e l'integrità delle cellule barriera testicolo-sangue. Inoltre, cosa ancora più importante, queste cellule infiammatorie e i loro prodotti possono attivare risposte autoimmuni, portando a orchite autoimmune e danneggiando così l’epitelio seminifero [14]. È stato riferito che i pazienti infetti da SARS-CoV-2 presenteranno una diminuzione della secrezione di androgeni e un aumento dell'ormone luteinizzante (LH). L’aumento dell’LH influenza la permeabilità delle cellule endoteliali, il flusso sanguigno microvascolare e provoca l’accumulo di liquidi nei testicoli, promuovendo così le risposte infiammatorie [15]. Li Honggang et al. ha studiato e analizzato i cambiamenti patologici nei tessuti testicolari e dell'epididimo di pazienti con COVID-19 e ha scoperto che in questi tessuti erano presenti edema, congestione ed essudazione di globuli rossi. Rispetto al tessuto testicolare normale, il numero di linfociti T e macrofagi nella regione interstiziale del tessuto testicolare dei pazienti COVID-19 è aumentato [16].

(III) Altri possibili meccanismi

(1) Danno testicolare causato da febbre associata a COVID-19

Le cellule germinali devono svilupparsi ad una temperatura inferiore a 37 gradi. La febbre alta prolungata può aumentare la temperatura testicolare, portando alla degenerazione e distruzione delle cellule germinali. Precedenti studi hanno dimostrato che l'alta temperatura può causare l'apoptosi delle cellule germinali in fase di meiosi[17]. La febbre è uno dei sintomi dei pazienti affetti da COVID-19 e può influire sulla fertilità maschile. L'ipotesi che la febbre e l'aumento della temperatura testicolare causino danni allo sperma è stata generalmente accettata dagli studiosi[13]. Poiché la spermatogenesi può essere influenzata dalla febbre correlata al virus, i parametri dello sperma come la concentrazione e la motilità degli spermatozoi possono diminuire entro 72-90 giorni dopo l'infezione virale[18].

(2) Potenziali effetti dei farmaci antivirali sul sistema riproduttivo maschile

I trattamenti comuni per il COVID-19 includono l'uso di farmaci antivirali e glucocorticoidi. I farmaci antivirali comunemente utilizzati nella pratica clinica comprendono interferone, ribavirina, arbidolo e clorochina fosfato. Esperimenti su animali hanno dimostrato che, sebbene la ribavirina sia un agente antivirale, può anche causare una diminuzione dei livelli di androgeni nel corpo, inibendo così la spermatogenesi e possibilmente causando deformità dello sperma nei ratti. Gli studi hanno anche dimostrato che la ribavirina causa danni persistenti al DNA spermatico fino a 8 mesi. Studi clinici hanno dimostrato che il trattamento combinato di ribavirina e interferone può influenzare la fertilità maschile attraverso una tossicità riproduttiva caratterizzata da una ridotta conta degli spermatozoi. Inoltre, la clorochina fosfato può influenzare la spermatogenesi e la funzione dell'epididimo nei ratti maschi, e lopinavir/ritonavir può causare danni da stress ossidativo al tessuto testicolare del ratto, portando a una spermatogenesi anormale. Anche i glucocorticoidi sono farmaci importanti nel trattamento. Possono espandere gli spazi intercellulari dell'epitelio seminifero, distruggere la barriera sangue-testicoli e causare l'ingresso di sostanze nocive nei testicoli, inibendo ulteriormente la funzione riproduttiva maschile. Pertanto, mentre i pazienti affetti da COVID-19 ricevono un trattamento antivirale combinato, la funzione riproduttiva dei pazienti di sesso maschile dovrebbe essere strettamente monitorata [19].