Sicurezza e sieroconversione delle immunoterapie contro l'infezione da SARS-CoV-2: una revisione sistematica e una meta-analisi degli studi clinici, parte 1

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Sono stati avviati studi clinici che valutano la sicurezza e la risposta anticorpale delle strategie di manipolazione dell'immunità profilattica e terapeutica. Il nostro obiettivo è valutare le strategie per aumentare l'immunità dell'ospite contro l'infezione da sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus-2 (SARS-CoV2).

La strategia immunitaria terapeutica utilizza il sistema immunitario umano per combattere le malattie e ha ampie prospettive di applicazione. Negli ultimi anni, con una conoscenza approfondita del sistema immunitario, le persone hanno gradualmente scoperto una stretta relazione tra le strategie immunitarie terapeutiche e la memoria.

La ricerca mostra che le strategie immunitarie terapeutiche possono aumentare la resistenza del corpo migliorando la stabilità e le capacità di adattamento del sistema immunitario. Questo miglioramento immunitario gioca anche un ruolo nel miglioramento della memoria. Il motivo è che le cellule immunitarie rilasciano molti fattori di crescita e fattori neurotrofici quando rispondono alle malattie. Queste sostanze hanno un effetto positivo sulla crescita e sullo sviluppo delle cellule nervose e favoriscono la funzione della memoria.

Inoltre, le strategie terapeutiche immunitarie possono anche regolare il sistema neuroendocrino e alleviare la tensione e lo stress all’interno del corpo. Questa regolazione può favorire il normale metabolismo delle cellule cerebrali, proteggere la salute delle cellule nervose e migliorare la stabilità e la persistenza della memoria.

Nel complesso, l’impatto delle strategie di immunizzazione terapeutica sulla memoria è positivo. Può promuovere la crescita e lo sviluppo delle cellule nervose e migliorare la funzione della memoria; può anche alleviare la tensione e lo stress e migliorare la stabilità e la persistenza della memoria. Pertanto, dovremmo promuovere attivamente strategie di immunità terapeutica per migliorare lo stato immunitario delle persone, aumentare la resistenza del corpo e quindi promuovere la memoria. Si può vedere che abbiamo bisogno di migliorare la memoria, e la Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria perché la Cistanche deserticola è un materiale medicinale tradizionale cinese che ha molti effetti unici, uno dei quali è quello di migliorare la memoria. L'efficacia di Cistanche deserticola deriva dai molteplici principi attivi che contiene, tra cui acido tannico, polisaccaridi, glicosidi flavonoidi, ecc. Questi ingredienti possono promuovere la salute del cervello attraverso una varietà di percorsi.

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Abbiamo cercato studi clinici registrati presso il National Institutes of Health entro il 25 maggio 2021 e condotto analisi sulle popolazioni inoculate, sui processi immunologici coinvolti, sulla fonte dei componenti iniettati e sulle fasi dello studio.

Abbiamo quindi cercato su PubMed, Embase, Scopus e CochraneCentral Register of Controlled Trials i report corrispondenti pubblicati entro il 25 maggio 2021. È stata utilizzata una meta-analisi bivariata a effetti casuali per ricavare la stima aggregata della sieroconversione e degli eventi avversi (EA). Un totale di 929.359 partecipanti sono stati arruolati in 389 studi identificati.

I meccanismi di funzionamento includevano l’immunità eterologa, l’immunità attiva, l’immunità passiva e l’immunoterapia, con il 62,4% delle sperimentazioni sui vaccini. Sono stati inclusi nelle meta-analisi un totale di 9.072 adulti sani provenienti da 27 pubblicazioni per 22 studi clinici sull'immunità attiva che implementano la vaccinazione.

Gli odds ratio (OR) aggregati della sieroconversione erano 13,94, 84,86, 106,03 e 451,04 (tutti p < 0,01) per i vaccini basati su proteine, RNA, vettore virale e virus inattivato , rispetto a quello del rispettivo trattamento placebo/controllo o dei sieri pre-vaccinazione.

Gli OR aggregati per la sicurezza, definiti dall'inverso degli eventi avversi sistemici (EA), sono stati {{0}},53 (IC al 95%=0,27–1,05; p=0.07), 0.35(IC 95%=0.16–0.75; p=0.{ {28}}7), 0,32 (IC al 95%=0,19–0,55; p < 0,0001) e 1,00 (IC al 95%=0,73–1,36; p=0). 98) per vaccini a base di proteine, RNA, vettore virale e virus inattivato, rispetto a quello del trattamento placebo/controllo.

Attraverso studi clinici è stato osservato un cambiamento di paradigma da tutti e quattro gli interventi di potenziamento immunitario all’immunità attiva che implementa la vaccinazione. L’efficacia delle risposte immunitarie per neutralizzare la SARS-CoV-2 per questi vaccini era promettente, sebbene gli eventi avversi sistemici fossero ancora evidenti per i vaccini basati su RNA e su vettori virali.

Parole chiave: malattia da coronavirus 2019 (COVID-19); sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2(SARS-CoV-2); immunità eterologa; immunità attiva; immunità passiva.

1. Introduzione

La malattia da coronavirus 2019 (COVID-19), causata dal corrispondente patogeno della sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2), ha rapidamente minacciato i sistemi sanitari ed economici globali [1,2].

Appartenente alla famiglia Coronaviridae, SARS-CoV-2contiene un genoma positivo di RNA a filamento singolo da 29,8 a 29,9 kb, che codifica due replicasi/trascrittasi ORF1ab e sei proteine ​​accessorie, nonché quattro proteine ​​strutturali, incluso il nucleocapside (N) , avvolgono (E), proteine ​​di membrana (M) e punte (S), quest'ultima è la proteina cruciale per infettare le cellule bersaglio attraverso il legame con l'enzima di conversione dell'angiotensina II (ACE2) [3].

Essendo un virus altamente contagioso, le fonti di trasmissione del SARS-CoV-2 includono la scarica o il contatto diretto con goccioline e fomiti che contengono particelle virali attraverso la bocca, il naso o gli occhi.

Al 25 maggio 2021, secondo i Johns Hopkins Centers for Civic Impact [4], c'erano 170.354.142 casi confermati e 3.541.800 decessi, con un tasso di mortalità del 2,08%.

Tra tutte le regioni registrate, gli Stati Uniti hanno registrato il maggior numero di casi di COVID-19, con 33.200.765 casi confermati e 593.419 decessi. Ad oggi sono stati avviati un numero crescente di studi clinici sulla sicurezza e sulla risposta anticorpale delle strategie per manipolare l’immunità profilattica e terapeutica.

L’immunità dell’ospite è uno dei meccanismi di difesa più efficaci contro le malattie gravemente infettive attraverso normative complete nel sistema immunitario. Se si vuole controllare efficacemente il COVID-19, la misura più importante sarebbe lo sviluppo di un'immunità efficace tramite vaccinazione o trasferimento diretto dell'immunità per scopi profilattici o terapeutici.

Generalmente, vengono classificate tre vie di induzione dell'immunità: la vaccinazione per indurre l'immunità eterologa o immunità attiva, il trasferimento dell'immunità umorale attiva, chiamata anche immunità passiva, e la manipolazione diretta dell'immunità nota come immunoterapia [5].

Tra questi, l’immunità eterologa si riferisce all’induzione della protezione crociata allenando l’immunità innata attraverso la vaccinazione di agenti patogeni irrilevanti [6]. D’altra parte, l’immunità attiva innesca risposte immunitarie adattive che coinvolgono sia risposte cellulari che umorali con memoria immunologica indotta dal vaccino, mentre l’immunità passiva utilizza anticorpi contro la diffusione di agenti patogeni e l’infezione [7].

L'immunoterapia è originariamente progettata per il trattamento del cancro mediante il potenziamento dell'attività immunitaria antitumorale tramite il trasferimento di attivatori/cellule immunitarie o il blocco dei segnali soppressori, come la proteina della morte cellulare programmata -1 (PD-1)/PD-L1 percorso [8].

Il Santo Graal a cui mirano numerosi medici e scienziati durante la crisi del COVID-19 è stato il successo del vaccino o il trasferimento diretto dell'immunità protettiva. Lo scopo di questo articolo è quindi quello di introdurre e discutere questi studi clinici in corso registrati presso gli Istituti Nazionali di Health (NIH) (ClinicalTrials.gov) per una revisione sistemica ed eseguire una meta-analisi sulla sicurezza e sulla risposta anticorpale per i risultati pubblicati dagli studi attuali.

2. Risultati

2.1. Revisione sistematica degli studi clinici

Al 25 maggio 2021, abbiamo valutato 389 studi clinici registrati per COVID-19 basati su interventi non farmaceutici (NPIS) per aumentare l'immunità, in particolare vaccinazione o immunoterapia.

In questi studi clinici sono state arruolate un totale di 929.359 popolazioni adulte sane suscettibili all'infezione da SARS-CoV-2 o pazienti con COVID-19. Inoltre, negli ultimi mesi è stato osservato un numero crescente di studi registrati volti a indurre l'immunità attiva (Figura 1).

In base ai loro meccanismi di funzionamento, i 389 studi clinici possono essere classificati in vaccinazione per l'induzione di immunità eterologa o attiva, trasferimento di immunoglobuline per fornire immunità passiva e immunoterapia (Tabella 1, numeri degli studi; Tabella 2, numeri dei partecipanti).

2.1.1. Vaccini cross-protettivi che realizzano l’immunità eterologa

Sebbene non abbiano come target diretto la SARS-CoV-2, l'uso off-label del Mycobacterium(fase 3: n=19, partecipanti=29,202; fase 4: n {{8} }, partecipanti=10,864), morbillo e rosolia (MMR, fase 3: n=2, partecipanti=260), poliovirus (fase 3: n {{15} }, partecipanti=3600; fase 4: n=2, partecipanti=3425) e i vaccini Zoster (fase 1: n=1, partecipanti=250) vaccini sono stati rapidamente autorizzati per gli studi clinici grazie alla loro sicurezza consolidata e al potenziale di indurre immunità eterologa.

Dei 26 studi che hanno utilizzato i vaccini Mycobacterium, 20 hanno utilizzato BCG, di cui 19 per la prevenzione e uno per la terapia (numero di studio NCT04369794), in cui è stata valutata la risposta umorale contro SARS-CoV-2per l'eliminazione dei sintomi nei pazienti con COVID{{6 }}.

Per determinare se la vaccinazione BCG può prevenire la progressione del COVID-19, abbiamo analizzato i dati epidemiologici dei casi COVID-19 segnalati entro il 12 settembre 2020, che venivano comunemente utilizzati come sostituto quando la vaccinazione non era resa popolare.

I dati recuperati provenivano da paesi ad alto reddito i cui dati sanitari dichiarati sul BCG World Atlas [9] erano considerati riflettenti della popolazione più ampia (Tabella Supplementare S1).

Sebbene il tasso di incidenza del COVID{{0}} non fosse diverso nei paesi con o senza politica di vaccinazione BCG (Figura supplementare S1A), il tasso di mortalità medio era significativamente più basso nei paesi che implementavano la politica di vaccinazione BCG (2,17%, variando da 0% al 5,83%) rispetto a quello dei paesi senza tale politica (5,1%, compreso tra 0,73% e 12,56%) (Figura supplementare S1B), suggerendo l'efficacia della formazione mediata da BCG o dell'immunità eterologa per alleviare le complicazioni del COVID{ {15}}. Le nostre analisi trasversali hanno rivelato differenze significative nella mortalità per COVID-19 tra i paesi con e senza le attuali politiche di vaccinazione BCG, indicando il ruolo protettivo dell'immunizzazione BCG sull'induzione dell'immunità eterologa contro SARS-CoV-2.

 Durante la pandemia, l'uso off-label di vaccini come BCG e MMR [10] è stato riproposto nella speranza di stabilire un'immunità eterologa contro la SARS-CoV-2 e sono stati forniti a individui con occupazioni ad alto rischio per COVID{{ 5}}, compresi gli operatori sanitari.

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