Cosa costituisce l’immunità protettiva dopo la vaccinazione contro la febbre gialla? Parte 3

5. Prevenzione della YF

Esiste un vaccino sicuro ed efficace contro la YF che è stato sviluppato per la prima volta nel 1937 utilizzando un ceppo virale vivo attenuato della YF (17D), con la successiva produzione di vaccino YF utilizzando sottoceppi (17D-204, 17DD e 17D{{7 }}) di 17D [1,23].

Recentemente, molte persone hanno nutrito qualche preoccupazione riguardo al nuovo vaccino contro il coronavirus, e si vocifera addirittura che la vaccinazione causerà perdita di memoria. Tuttavia, queste affermazioni non hanno alcuna base scientifica. Al contrario, la ricerca scientifica dimostra che la vaccinazione non influisce negativamente sulla memoria, ma può proteggerci dalle malattie e persino rafforzare l'immunità del nostro corpo.

I vaccini sono un modo molto efficace per prevenire le malattie consentendo al nostro corpo di produrre anticorpi per combattere le malattie. Iniettando vaccini possiamo attivare il sistema immunitario del corpo e consentire al corpo di produrre anticorpi contro alcune malattie, riducendo così notevolmente il rischio di malattia. Soprattutto nell'attuale situazione epidemica, la vaccinazione contro il COVID-19 svolge un ruolo molto importante nel prevenire la diffusione del virus, proteggere la salute e mantenere la stabilità sociale.

Allo stesso tempo, la vaccinazione non danneggia la memoria. Se non ci vacciniamo, potremmo soffrire di una malattia che colpisce la nostra memoria. La malattia influisce sulla nostra salute fisica, così come sul nostro pensiero e sulle nostre capacità cognitive. La vaccinazione può prevenire efficacemente le malattie e mantenere sani il nostro corpo e il nostro cervello.

Pertanto, dovremmo vaccinarci attivamente per proteggere noi stessi e coloro che ci circondano. Allo stesso tempo, dovremmo anche prestare attenzione al mantenimento di buone abitudini di vita, tra cui una buona dieta, un sonno adeguato, un esercizio fisico moderato, ecc., per preservare la nostra salute fisica e mentale. Attraverso questi sforzi, possiamo vivere una vita più sana e più felice senza preoccuparci che i vaccini influenzino negativamente la nostra memoria. Si può vedere che abbiamo bisogno di migliorare la memoria, e la Cistanche deserticola può migliorare significativamente la memoria perché la Cistanche deserticola è un materiale medicinale tradizionale cinese che ha molti effetti unici, uno dei quali è quello di migliorare la memoria. L'efficacia di Cistanche deserticola deriva dai molteplici principi attivi che contiene, tra cui acido tannico, polisaccaridi, glicosidi flavonoidi, ecc. Questi ingredienti possono promuovere la salute del cervello attraverso una varietà di percorsi.

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Il 17D è stato sviluppato bypassando il ceppo virulento (Asibi) nei macachi rhesus, nei topi e negli embrioni di pollo, causando mutazioni nei geni che codificano per proteine ​​sia strutturali che non strutturali portando alla perdita della sua virulenza [24].

La proteina E della 17D ​​contiene la maggior parte delle mutazioni rispetto ad altre proteine ​​virali e, dato che la proteina E è responsabile dell'attaccamento e della fusione virale ed è considerata un obiettivo importante per gli anticorpi, le mutazioni in questa proteina svolgono un ruolo significativo nell'attenuazione della 17D. [8,24].

The vaccine is administered intramuscularly or subcutaneously to adults traveling to endemic areas or periodically in response to outbreaks, and to children (>nove mesi di età) attraverso l’immunizzazione infantile di routine, con l’80% e il 100% dei vaccinati che hanno sviluppato nAbs rispettivamente 10 giorni e un mese dopo l’immunizzazione [21,25].

Non è stata segnalata alcuna differenza in termini di sicurezza e immunità protettiva quando il vaccino viene somministrato per via intradermica o sottocutanea [26].

Data l’evidenza che la singola dose primaria di vaccino YF può fornire un’immunità permanente, una dose di richiamo, che in precedenza veniva somministrata a un intervallo di 10 anni dalla dose primaria, non è più necessaria tranne che tra le popolazioni a rischio come quelle immunocompromesse o immunodepresse. 1].

Population YF vaccination coverage of >L’80% è raccomandato dall’OMS per prevenire e controllare le epidemie, tuttavia, la copertura vaccinale per la YF rimane troppo bassa per prevenire le epidemie, soprattutto nelle aree altamente urbanizzate [5].

Con le recenti epidemie, vi è una crescente necessità di espandere le scorte di vaccini contro la YF poiché l’attuale fornitura di vaccino contro la YF non è sufficiente per fornire una copertura efficace durante le epidemie [1,4,21].

In risposta, l’OMS ha raccomandato l’uso di dosi frazionate che sono state utilizzate per controllare le epidemie nella Repubblica Democratica del Congo e in Sud America, e gli studi hanno riportato un’immunogenicità equivalente a quella della dose completa standard [1,27,28]. Tuttavia, le risposte immunitarie alle dosi frazionarie del vaccino YF devono ancora essere completamente comprese.

6. Quantità e qualità della risposta immunitaria indotta dal vaccino YF

Il vaccino YF induce diversi bracci effettori della risposta immunitaria innata e adattativa [29-34. La risposta immunitaria innata precoce al vaccino YF può offrire protezione dai virus virulenti e determina anche la forza e la qualità della risposta immunitaria adattativa [35]. Dopo la vaccinazione, il 17D infetta le cellule dendritiche (DC), dove si verifica una replicazione virale transitoria minima [35,36].

Recettori multipli Toll-like (TLR2, TLR7, TLR8 e TLR9) su queste cellule e sui loro sottogruppi (mieloidi e plasmacitoidi) si attivano portando alla produzione di citochine proinfiammatorie (incluso l'interferone alfa) che inducono una risposta antivirale, stimolano un profilo misto di cellule T helper 1- e 'T helper 2 e regolano le risposte delle cellule B [35,36]. Le DC agiscono anche come cellule presentanti l'antigene. Elaborano e presentano epitopi 17D interiorizzati ai recettori delle cellule T [35].

Uno studio recente ha riportato che cellule T di memoria CD 4+ specifiche per YFV erano presenti tra individui non vaccinati, tuttavia, con l'esposizione al virus/antigeni virali, cellule T rare e più reattive vengono reclutate contro il nuovo patogeno mentre cellule T preesistenti specifiche per YFV Le popolazioni di cellule T con bassa diversità clonale subiscono un'espansione limitata [14].

Altri studi hanno dimostrato che il vaccino YF suscita robuste risposte precoci delle cellule T CD {{0}} effettrici, con cellule T di memoria specifiche per YFV che vengono facilmente rilevate nei soggetti esaminati anni dopo la vaccinazione, sebbene con un ampio intervallo di frequenze (cioè 0 –100 cellule per milione di cellule CD 4+ T) [38,39,41–43].

Dopo circa 14 giorni dalla vaccinazione, le cellule T CD 8+ totali si attivano, subiscono espansione clonale e si differenziano in cellule T CD 8+ effettrici che vengono distribuite in tutto il corpo per controllare l'infezione [38,44] .

Le cellule T CD {0}} effettrici si differenziano quindi in cellule T della memoria centrale e della memoria effettrice (cioè entro quattro settimane dopo la vaccinazione) e rimangono rilevabili per decenni [38,44], corroborato da uno studio che ha riportato la possibilità di cellule T sufficienti a lungo termine immunità a termine dopo la vaccinazione data la presenza di un pool di cellule T di memoria specifiche per YF funzionalmente competenti 18 anni dopo la vaccinazione [29].

Allo stesso modo, le cellule T di memoria sono rimaste rilevabili otto anni dopo la vaccinazione con dosi frazionate di vaccino YF e questi marcatori di immunità cellulare erano correlati positivamente con i livelli di nAbs.

Queste risposte immunitarie cellulari suscitate dalla dose frazionaria erano a livelli paragonabili a quelli suscitati dalla dose completa standard del vaccino YF [45]. Ci sono altri dati contrastanti sull’immunità cellulare al vaccino YF. Ad esempio, gli studi hanno segnalato un calo del livello di cellule T CD4+ di memoria effettrice, di cellule T CD8+ e di cellule T interferone- + CD8+ dopo la vaccinazione primaria, suggerendo la necessità per la vaccinazione di richiamo [30,46].

6.2. Immunità umorale

Le IgM mediano la risposta precoce delle cellule B della memoria, che appare circa 7-14 giorni dopo la vaccinazione primaria e può essere rilevata fino a 1-4 anni dopo la vaccinazione [47]. La persistenza delle IgM è stata collegata a una viremia ad esordio precoce o a titoli di nAbs più elevati [35,47]. D'altro canto, le IgG si sviluppano lentamente (cioè entro il primo mese dalla vaccinazione) e possono durare fino a 40-60 anni dopo la vaccinazione [15,35], (Figura 5).
A recently published review has summarised humoral immunity in adults and children who have received full-dose vaccination [1]. Seropositivity rates among adults were>90% e variavano tra il 67% e il 97%, rispettivamente entro cinque anni e Maggiore o uguale a 10 anni dopo la vaccinazione, mentre nei bambini i tassi di sieropositività variavano tra l'87% e il 100% e tra il 28% e il 76% entro il primo anno e Maggiore o uguale a 1–10 anni dopo la vaccinazione, rispettivamente [29,32–34,48–53]. Rispetto agli adulti, i bambini si sieroconvertono a un tasso inferiore e presentano un calo maggiore dei titoli nAbs nel corso degli anni, suggerendo la necessità di una dose di richiamo del vaccino YF in questa fascia di età. Tuttavia, i dati disponibili sono scarsi e questi risultati non possono essere generalizzati poiché gli studi erano limitati ed eterogenei riguardo al modo in cui sono stati gestiti i campioni e i vaccini, al tipo di ceppo vaccinale utilizzato e ai diversi punti limite di sieropositività utilizzati [1,31].

Per quanto riguarda l’immunogenicità dopo la vaccinazione con dosi frazionarie del vaccino YF, i partecipanti che hanno ricevuto 1/100, 1/50, 1/10, 1/5 e 1/3 delle dosi di vaccino YF hanno avuto tassi di sieroconversione superiori o uguali all’87% , Maggiore o uguale al 92%, Maggiore o uguale al 97%, Maggiore o uguale al 95% e Maggiore o uguale al 98%, rispettivamente, che è durato tra otto e 10 anni dopo la vaccinazione. Questi tassi di sieroconversione erano relativamente simili a quelli dei partecipanti che avevano ricevuto la dose completa standard che era maggiore o uguale al 95% [54]. Gli anticorpi sono considerati il ​​correlato principale della protezione dopo la vaccinazione YF.

I dati pubblicati sulle risposte immunitarie successive alla vaccinazione YF hanno quantificato solo nAb specifici del virus YF utilizzando il test di microneutralizzazione per il rilevamento di anticorpi o PRNT, riportando titoli PRNT al 90%, PRNT all'80% o PRNT al 50%, con titoli di 1 su 10 o superiori considerati un surrogato di protezione [1,31]. Sebbene i test di anmicroneutralizzazione del PRNT siano essenziali per valutare il titolo anticorpale e l'attività post-vaccinazione, valutano solo caratteristiche umorali limitate [55]. Inoltre, è stato dimostrato che alcuni individui vaccinati che non sviluppano nAb possono sviluppare una risposta immunitaria secondaria con la rivaccinazione o l'esposizione all'infezione [56,57].

Il legame simultaneo delle regioni leganti l'antigene del frammento (Fab) degli anticorpi contro gli antigeni estranei espressi sulla superficie dei patogeni o delle cellule infette, e della porzione cristallizzabile del frammento (Fc) dell'anticorpo ai recettori gamma Fc (Fc Rs) espressi dal sistema immunitario cellule, attivano le funzioni effettrici degli anticorpi che eliminano i patogeni come la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC), la fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente (ADCP), una deposizione del complemento anticorpo-dipendente (ADCD) [58](Tabella 1).

Gli anticorpi con queste funzioni possono o meno avere attività neutralizzante e riconoscere altre proteine ​​​​patogene che non sono coinvolte nell'ingresso nella cellula ospite [55]. Uno studio che ha valutato la risposta immunitaria nei topi vaccinati con un vaccino chimerico contro l’encefalite giapponese (JE-CVax) e infettati con YFV letale, ha dimostrato che JE-Cvax potrebbe indurre anticorpi specifici per YFV che mediano l’ADCC in modo dose-dipendente [59]. Tuttavia, non ci sono studi che abbiano caratterizzato la funzione effettrice degli anticorpi indotti dal vaccino YF negli esseri umani.

La capacità degli anticorpi di indurre funzioni effettrici dipende anche dall’isotipo, dalla sottoclasse e dalla glicosilazione dell’anticorpo [55]. Alcuni degli anticorpi policlonali indotti dal vaccino potrebbero funzionare in modo collaborativo determinando un profilo effettore Fc più funzionale o potrebbero competere tra loro ostacolando così le funzioni effettrici Fc. Ciò è stato descritto negli studi sul vaccino contro l’HIV in cui la vaccinazione VAX003 ha prodotto livelli elevati di anticorpi della sottoclasse IgG4, che hanno risposte immunitarie deboli, competendo per l’occupazione dell’antigene bloccando così le funzioni effettrici Fc, mentre la vaccinazione RV144 ha prodotto livelli elevati di anticorpi della sottoclasse IgG3, che hanno suscitato forti risposte immunitarie e potrebbe anche indurre ADCC, ADCP e l’attivazione mediata da anticorpi delle cellule NK [55].

La glicosilazione degli anticorpi determina specifiche funzioni effettrici degli anticorpi alterando la struttura della regione Fc dell'anticorpo (attraverso l'aggiunta di N-glicano a specifici residui di asparagina sulla sezione Fc) [60,61] La maggior parte dei profili immunitari associati all'infezione si è concentrata sulla glicosilazione Fc delle IgG e lì Ci sono prove che dimostrano che la glicosilazione di IgG Fc può essere alterata in seguito alla vaccinazione contro l'influenza e il tetano e quindi svolge un ruolo fondamentale nella formazione dell'immunità protettiva [61].

While the YF vaccine is considered highly successful with high seroconversion rates, other factors have been associated with lower seroconversion rates or vaccine failures. These include age (i.e., the premature waning of protection among vaccinated infants between the ages of nine and 12 months and the elderly >60 anni), esposizione ad altri vaccini infantili come quelli contro il morbillo, la parotite e la rosolia (MMR) e regioni geografiche, in particolare i paesi endemici per la YF [1,66,67]. Uno studio ha dimostrato che dopo la vaccinazione con YF17D, gli individui che vivono in aree endemiche avevano risposte immunitarie compromesse con una persistenza ridotta rispetto a quelli che vivevano in aree non endemiche [67].

7. Lacune nella ricerca

Non esistono studi che abbiano fornito una caratterizzazione dettagliata dell’immunità protettiva indotta dal vaccino YF in assenza o presenza di nAb. Come dimostrato in studi che hanno valutato i candidati vaccini contro la malaria, l'HIV e la SARS-CoV-2 o le risposte immunitarie in seguito a un'infezione, oltre alla neutralizzazione, gli anticorpi possono anche coinvolgere Fc R o il sistema del complemento per indurre una serie di funzioni effettrici di Fc che hanno una forte azione protezione prevista dalle infezioni [55,68,69]. La sierologia dei sistemi per la valutazione delle risposte immunitarie indotte dal vaccino non viene eseguita di routine nonostante la sua capacità di fornire un approccio completo per valutare la diversità delle risposte immunitarie umorali, che può aiutare a informare lo sviluppo del vaccino, la consegna e dosaggio.

La valutazione delle caratteristiche biofisiche degli anticorpi in seguito alla vaccinazione YF e dei fattori di rischio associati tra cui età, genetica dell'ospite, ambienti geografici (ad esempio, aree endemiche vs. non endemiche) e coinfezioni, potrebbe aiutare a fornire un panorama completo della risposta immunitaria umorale e una migliore comprensione dei correlati dell'immunità protettiva. Inoltre, con l'attuale carenza di vaccino YF e la spinta verso l'uso del dosaggio frazionato, la cui evidenza si è basata esclusivamente su titoli quantificati di anticorpi neutralizzanti specifici del virus YF [54], i dati valutano l'immunità cellulare indotta dal vaccino YF utilizzando sono necessari questo regime posologico. Le risposte delle cellule T e delle cellule B della memoria sono predittive della qualità e della quantità della risposta immunitaria umorale.

Tuttavia, non è chiaro se e come l’immunogenicità cellulare sia protettiva contro l’infezione da YFvirus. Sono necessari dati che descrivano l’entità e la durata della risposta immunitaria cellulare, in particolare con dosi di vaccino frazionate, nonché la correlazione tra la risposta immunitaria cellulare e quella umorale in seguito a questo regime vaccinale. Inoltre, una migliore comprensione dell’immunità sia umorale che cellulare dopo la vaccinazione potrebbe anche aiutare a prevedere le risposte immunitarie a lungo termine senza dover ottenere dati su un lungo periodo di follow-up.

Contributi dell'autore: JM, scrittura-preparazione della bozza originale; JM, DK, TL e GMW, revisione scritta e editing. Tutti gli autori hanno letto e accettato la versione pubblicata del manoscritto.

Finanziamento: JM, TL e GMW sono supportati da una borsa di studio Wellcome Trust [numero di borsa di studio 220991/Z/20/Z].DK e GMW sono anche supportati da una borsa di studio della Oak Foundation e da una borsa di studio Wellcome Trust [numero di borsa di studio {{2} }Z_16_Z]. TL è un investigatore Jenner.

Dichiarazione del Comitato di Revisione Istituzionale: Non applicabile.

Dichiarazione di consenso informato: non applicabile.

Dichiarazione sulla disponibilità dei dati: in questo studio non sono stati creati o analizzati nuovi dati. La condivisione dei dati non si applica a questo articolo.

Conflitti di interessi: gli autori non dichiarano alcun conflitto di interessi. I finanziatori non hanno avuto alcun ruolo nella stesura della revisione.

Riferimenti

1. Graffette, JE; Barrett, ADTT; Wilder-Smith, A.; Hombach, J. Revisione dei dati e delle lacune di conoscenza riguardanti l'immunità indotta dal vaccino contro la febbre gialla e la durata della protezione. Vaccini NPJ 2020, 5, 54. [CrossRef] [PubMed]

2. Gardner, CL; Ryman, KD Febbre gialla: una minaccia riemergente. Clinica. Laboratorio. Med. 2010, 30, 237–260. [CrossRef] [PubMed]

3. Organizzazione Mondiale della Sanità. Vaccini e vaccinazione contro la febbre gialla: documento di posizione dell'OMS, giugno 2013-Recommendations.Vaccine 2015, 33, 76–77. [RifCroce]

4. Chen, LH; Wilson, ME Controllo della febbre gialla: epidemiologia attuale e strategie di vaccinazione. Troppo. Dis. Viaggia nel Mediterraneo. Vaccini2020, 6, 1. [CrossRef]

5. Organizzazione Mondiale della Sanità. Strategia per l’eliminazione delle epidemie di febbre gialla (EYE) 2017-2026. Settimanalmente. Epidemiolo. Ric. 2017, 92, 193–204. Disponibile online: https://www.who.int/initiatives/eye-strategy (accesso il 2 febbraio 2021).

6. Gould, E.; Solomon, T. Flavivirus patogeni. Lancet 2008, 371, 500–509. [RifCroce]

7. Riso, CM; Lench, EM; Eddy, SR; Shin, SJ; Fogli, RL; Strauss, JH Sequenza nucleotidica del virus della febbre gialla: implicazioni per l'espressione e l'evoluzione del gene del flavivirus. Scienza 1985, 229, 726–733. [RifCroce]

8. Davis, EH; Barrett, ADT Struttura-funzione della proteina dell'involucro del virus della febbre gialla: analisi degli epitopi anticorpali. Immunolo virale. 2020, 33, 12–21. [RifCroce]

9. Dott. Fernandez-Garcia; Mazzon, M.; Jacobs, M.; Amara, A. Patogenesi delle infezioni da flavivirus: utilizzo e abuso di HostCell. Microbo ospite della cellula 2009, 5, 318–328. [RifCroce]

10. Bressanelli, S.; Stiasny, K.; Allison, SL; Stura, EA; Duquerroy, S.; Lescar, J.; Heinz, FX; Rey, FA Struttura di una glicoproteina dell'involucro del flavivirus nella sua conformazione di fusione della membrana indotta da pH basso. EMBO J. 2004, 23, 728–738. [RifCroce]

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