La vaccinazione SARS-CoV-2 migliora il tasso di sieroconversione HBV attraverso l'immunità eterologica

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Studi epidemiologici sull'uomo e dati sperimentali su animali hanno chiaramente dimostrato che l'esposizione o l'infezione con un patogeno può indurre e/o modificare la risposta immunitaria contro un altro patogeno non correlato.1,2 Il meccanismo di questo fenomeno, noto come immunità eterologa, non è stato chiarito negli esseri umani in dettaglio. È noto che i pazienti sottoposti a emodialisi (HD) sono immunocompromessi e in questa popolazione si osserva un alto grado di non responsivi alla vaccinazione.3 Questo studio mirava a valutare l'effetto dell'immunità eterologa nel contesto del virus dell'epatite B (HBV) e della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) vaccinazione nella MH.

Abbiamo analizzato l'immunità adattativa contro la sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) e l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) in 16 pazienti sottoposti a MH a seguito di aumenti consecutivi della vaccinazione HBV e SARS-CoV-2 applicati 4 settimane di distanza l'una dall'altra. Tutti i pazienti erano non-responder alla vaccinazione HBV (dopo 4 dosi di Engerix) e non-responder o low-responder dopo la vaccinazione prime-boost con BNT162b2 (Figura 1a e Tabella Supplementare S1).

Negli ultimi anni, lo scoppio della sindrome respiratoria acuta grave (SARS) ha attirato l'attenzione di tutto il mondo. Sebbene l'agente patogeno della SARS sia stato trovato e controllato, dobbiamo ancora esplorare e studiare la relazione tra SARS e immunità per prevenire e controllare meglio l'insorgenza di malattie simili.

Prima di tutto, dobbiamo chiarire che la SARS è una malattia infettiva causata dal coronavirus. Questo virus può colpire il sistema immunitario umano, portando a un declino dell'immunità umana. Il sistema immunitario dei pazienti affetti da SARS è stato soppresso, rendendoli più suscettibili alle infezioni e meno in grado di difendersi efficacemente dagli attacchi di agenti patogeni.

Tuttavia, ciò non significa che non possiamo fare nulla. Possiamo adottare misure attive ed efficaci per migliorare l'immunità umana e prevenire l'insorgenza e la diffusione della SARS. Queste misure includono il rafforzamento dell'attività fisica, il mantenimento di una dieta sana, il lavoro e il riposo regolari, ecc. Inoltre, nelle stagioni invernali e nei luoghi affollati, come ospedali, stazioni, supermercati, ecc., dovremmo imparare a indossare correttamente le mascherine, mantenere una certa distanza sociale e lavarsi spesso le mani per ridurre la possibilità di inalare agenti patogeni. Queste semplici azioni possono migliorare notevolmente la nostra immunità, prevenire e controllare l'insorgenza di malattie infettive.

In conclusione, esiste un forte legame tra SARS e immunità. Sebbene lo scoppio della SARS una volta abbia portato alcuni danni, possiamo migliorare la nostra immunità attraverso misure attive ed efficaci per prevenire e controllare l'insorgenza della malattia. Finché continueremo a rafforzare la ricerca e la discussione, credo che saremo in grado di prevenire e rispondere meglio alla minaccia di varie malattie infettive. Da questo punto di vista, dobbiamo migliorare la nostra immunità. Cistanche può migliorare significativamente l'immunità, perché Cistanche è ricca di una varietà di sostanze antiossidanti, come vitamina C, vitamina C, carotenoidi, ecc. Questi ingredienti possono eliminare i radicali liberi e ridurre lo stress ossidativo. Stimolare e migliorare la resistenza del sistema immunitario.

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I titoli degli anticorpi leganti, così come gli anticorpi neutralizzanti contro HBV e SARS-CoV-2 wild type, Delta e Omicron, sono stati stimati nel follow-up mediante test di immunoassorbimento enzimatico e SARS-CoV-2 saggi di pseudovirus della proteina spike (proteina S), rispettivamente. L'immunità delle cellule T reattiva contro SARS-CoV -2 e HBV è stata analizzata mediante citometria a flusso multiparametrico (Figura supplementare S1). I repertori dei recettori delle cellule T delle cellule T reattive con HBsAg e proteine ​​S sono stati analizzati mediante sequenziamento di nuova generazione.

Tre settimane dopo la terza vaccinazione SARS-CoV-2, tutti i 16 pazienti sottoposti a MH sono stati in grado di sviluppare un'immunità umorale protettiva contro SARS-CoV-2 wild type (dose di neutralizzazione mediana [intervallo interquartile {IQR}] 50% ¼ 545,25 [297,55–1720,75]), variante Delta preoccupante (dose di neutralizzazione mediana [IQR] 50% ¼ 210,75 [65,81–705,5]) e variante preoccupante Omicron (dose di neutralizzazione mediana [IQR] 50% ¼ 189,25 [88,04– 530.65]; figura 1b).

È interessante notare che, sebbene non sia stata osservata alcuna sieroconversione HBsAg 4 settimane dopo un aumento della vaccinazione HBV, 6 dei 16 non responder iniziali alla vaccinazione HBV hanno dimostrato sieroconversione con titoli anticorpali mediani di 123,5 UI/ml (IQR, 53,5-562,5 UI/ml; Figura 1c) 3 settimane dopo il boost di SARS-CoV-2. Le cellule T specifiche per HBsAg e SARS-CoV-2 erano rilevabili in tutti i pazienti vaccinati (Figure 1d ed e).

In linea con i risultati della risposta immunitaria umorale, abbiamo rilevato un numero significativamente maggiore di cellule T CD4 HBsAg-reattive in pazienti sottoposti a HD 4 settimane dopo la vaccinazione SARS-CoV-2 rispetto a prima del boost (Figura 1e). Tuttavia, non abbiamo trovato alcun repertorio di recettori delle cellule T sovrapposti nelle cellule T reattive con HBsAg e proteina S (Figura 1f).

Sei dei 16 non responder alla vaccinazione contro l'HBV in terapia per la MH sono stati in grado di generare anticorpi contro l'HBV e cellule T CD4 reattive all'HBV dopo la vaccinazione contro il COVID-19. Al contrario, ulteriori dati da pazienti in dialisi immunizzati solo con il vaccino HBV, che sono stati monitorati per 8 settimane, mostrano che la risposta anticorpale HBV si è verificata entro 14 giorni. Il resto dei pazienti è rimasto negativo per l'intero follow-up (Figura supplementare S2). Questi dati confermano che l'effetto era dovuto alla vaccinazione SARS-CoV-2 mRNA e non a una risposta immunitaria ritardata.

Poiché non è stato possibile rilevare alcuna sovrapposizione del recettore delle cellule T tra le cellule T reattive alla proteina S e HBsAg e questi 2 virus non condividono un numero eccessivo di epitopi,2 appare un'attivazione non specifica dopo l'immunizzazione COVID-19 piuttosto che una reattività crociata contribuire allo sviluppo dell'immunità eterologa da HBV. Gli esatti meccanismi alla base di queste osservazioni rimangono poco chiari, ma si può ipotizzare che sia responsabile l'immunità addestrata dipendente dai monociti4 o l'attivazione di alcune cellule di memoria specifiche dell'HBV a causa di una forte attivazione di citochine dopo la reazione del vaccino SARS-CoV-2 per questo effetto dell'immunità eterologica. I nostri dati potrebbero avere importanti implicazioni per il regime vaccinale per i pazienti immunocompromessi, come i pazienti sottoposti a MH e i pazienti trapiantati. Tuttavia, sono necessarie ulteriori analisi per convalidare le nostre osservazioni.

DIVULGAZIONE

Tutti gli autori non hanno dichiarato interessi concorrenti.

DICHIARAZIONE DEI DATI

I dati saranno disponibili su richiesta.

RINGRAZIAMENTI

Proviamo profonda gratitudine per i pazienti che hanno donato i loro campioni di sangue e dati clinici per questo progetto. Vorremmo riconoscere l'esperienza e l'assistenza tecnica del laboratorio di diagnostica immunitaria (Sviatlana Kaliszczyk, Patrizia Wehler, Sarah Skrzypczyk, Eva Kohut, Julia Kurek e Jan Zapka) del Center for Translational Medicine del Marien Hospital Herne.

Questo lavoro è stato sostenuto da sovvenzioni della Mercator Foundation e COVIDDataNet.NRW e dal progetto "Arbeitsgemeinschaft industrieller Forschungsvereinigungen/ Zentrale Innovationsprogramm Mittelstand" EpiCov.

Metodi supplementari.

Tabella S1.

Popolazione di studio.

Figura S1.

Strategia di gating per identificare le cellule T reattive del coronavirus 2 (SARS-CoV-2) della sindrome respiratoria acuta grave e del virus dell'epatite B (HBV) tra le cellule T CD4þ e CD8þ.

Figura S2.

Cinetica s-Ab del virus dell'epatite B (HBV) in responder e non responder all'HBV.

Figura 1|Confronto tra la risposta immunitaria umorale e cellulare nei non-responder al vaccino contro il coronavirus 2 (SARS-CoV2) e il virus dell'epatite B (HBV) con sindrome respiratoria acuta grave prima e dopo l'aumento di HBV (Engerix) e SARS-CoV-2 (BNT162b2) . (a) Illustrazione schematica del corso della vaccinazione. Le analisi indicate sono state eseguite 1 settimana prima del potenziamento di Engerix (pre-Engerix), 4 settimane dopo il potenziamento di Engerix, prima del potenziamento di BNT162b2 (pre-BNT162b2) e 3 settimane dopo il potenziamento di BNT162b2 (post-BNT162b2). (b) Il siero isolato da pazienti sottoposti a emodialisi (HD; n ¼ 16) è stato analizzato per la neutralizzazione degli anticorpi contro la glicoproteina S di tipo selvaggio SARS-CoV-2 prima del boost di SARS-CoV-2 e del tipo selvaggio, Delta e Omicron glicoproteina S 3 settimane dopo il boost di SARS-CoV-2 (dose di neutralizzazione del 50%). (c) Il siero isolato di pazienti sottoposti a HD (n=16) è stato analizzato per i titoli (UI/ml) di anticorpi leganti contro l'HBV prima e 3 settimane dopo il boost di SARS-CoV-2.

Le cellule mononucleate del sangue periferico isolate da pazienti sottoposti a HD (n=15) sono state stimolate per 16 ore con 1 mg/ml di pool di peptidi sovrapposti wild-type SARS-CoV2 (OPP) (d) o HBV OPP (e). Le cellule T-helper SARS-CoV-2- e HBVreattive sono state identificate come Life/Dead-Marker-CD3þCD4þCD137þCD154þ e le cellule T citotossiche SARS-CoV-2-reattive sono state identificate come Life/Dead-Marker-CD3þCD8þCD137þ. (f) Repertorio del recettore delle cellule T di 5 non responder iniziali all'HBV con risposta immunitaria umorale all'HBV dopo il boost di SARS-CoV-2. Somiglianza Yue-Clayton di tutti i clonotipi tra le popolazioni per ciascun donatore; 1 indica identità (giallo) e 0 indica completa dissomiglianza (nero). Inf, infinito; NAb, anticorpi neutralizzanti; s-Ab, anticorpi specifici per la proteina S SARS-CoV-2.

Stima della velocità di filtrazione glomerulare dalla concentrazione di creatinina sierica nei bambini con clearance renale aumentata: tutte le formule sono equivoche, ma alcune sono più equivoche di altre

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Le formule a base di creatinina per la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) sono ampiamente utilizzate per monitorare la funzione renale, classificare la malattia renale cronica e regolare i dosaggi dei farmaci. Sono state sviluppate formule specifiche per i bambini. La formula quadratica descritta in questa rivista, che combina il rapporto tra altezza e creatinina con il sesso e l'età, si è dimostrata superiore alle formule di Schwartz originali e riviste nei bambini con vari gradi di compromissione della funzionalità renale.1 Compete anche con la formula di Schwartz modificata -Formula di Lione, lo spettro dell'intera età con le formule di estensione dell'altezza Q o dell'età Q, l'equazione di Lund-Malmö e la formula di Léger (vedere i dettagli in Materiali supplementari, Metodi supplementari e Riferimenti supplementari).

La rilevanza clinica della clearance renale aumentata (ARC) è stata sempre più riconosciuta sin dalla sua descrizione negli anni '70.2 L'ARC confermato dalla GFR misurata è stata osservata in particolare nei casi di ustioni estese, infezioni addominali o febbre neutropenica. Si ritiene che derivi da molteplici meccanismi fisiopatologici come l'aumento del flusso sanguigno plasmatico all'unità glomerulare e il reclutamento della riserva funzionale renale, che è particolarmente importante nei bambini e nei giovani adulti. Di conseguenza, questi giovani pazienti richiedono dosaggi più elevati di antibiotici effettivamente escreti per coprire adeguatamente le infezioni batteriche.3 Nonostante l'importanza di affidarsi a stimatori accurati di GFR in tali condizioni, le rispettive prestazioni delle diverse formule di eGFR per rilevare e quantificare l'ARC nei bambini rimangono sconosciute, poiché nessuno di essi è stato sviluppato includendo un numero critico di casi ARC (Tabella supplementare S1).

In a retrospective series of pediatric hemato-oncology patients with febrile neutropenia benefiting from therapeutic drug monitoring of piperacillin and meropenem, we found a clear association between concomitant episodes of ARC (eGFR >160 ml/min per 1,73 m2) e al di sotto delle concentrazioni target di antibiotici, osservate fino all'85% del nostro campione.4 Abbiamo deciso di applicare ciascuna delle diverse formule pediatriche di eGFR citate per confrontare i loro risultati in questa popolazione.

Tra 127 livelli di creatinina sierica di 32 pazienti, il 64% era al di sotto del range normale per l'età. Le varie formule eGFR hanno prodotto valori eGFR notevolmente diversi, divergendo notevolmente all'aumentare dei rapporti tra altezza e creatinina (Figura 1 e Tabella supplementare S2). La maggior parte delle formule ha mostrato un aumento lineare dell'eGFR. Tuttavia, le formule quadratiche e di Lund-Malmö rivelano un comportamento non plausibile, con grafici che seguono rispettivamente una parabola discendente (valore massimo di eGFR con picco a 130 ml/min per 1,73 m2) e un asintoto orizzontale (plateauing a 170 ml/min per 1,73 m2). Queste formule non dovrebbero assolutamente essere utilizzate quando si sospetta ARC. Le conseguenze cliniche potrebbero includere la sottostima del GFR e, per la formula quadratica, la diagnosi errata di insufficienza renale nei bambini con ARC marcato, con un rischio definito di esposizione al farmaco subterapeutico quando si utilizza l'eGFR per l'aggiustamento del dosaggio.

Le altre formule sono meno equivoche e classificheranno una proporzione variabile di bambini come presentanti ARC. L'interpretazione dei nostri risultati è limitata dalla piccola dimensione del campione e dalla mancanza di un metodo di riferimento. Poiché l'ARC non è raro, sono necessari ulteriori studi per prevedere adeguatamente l'eGFR fino ai più alti livelli di filtrazione glomerulare.

Riferimento

1. Gyssens IC, Netea MG. Effetti eterologhi della vaccinazione e immunità allenata. Clin Microbiol Infect. 2019;25:1457–1458.

2. Stervbo U, Rahmann S, Roch T, et al. La somiglianza dell'epitopo non può spiegare l'immunità delle cellule T preformate nei confronti delle proteine ​​strutturali SARS-CoV-2. Sci Rep. 2020;10:18995.

3. Cinkilic O, Anft M, Blazquez-Navarro A, et al. Immunità cellulare sostenuta e umorale inferiore contro le varianti wild-type e omicron di preoccupazione nei pazienti in emodialisi immunizzati con 3 dosi di vaccino SARS-CoV-2 rispetto a 4 dosi. Rene Int. 2022;101: 1287–1289.

4. Agrawal B. Immunità eterologa: ruolo nella resistenza alle infezioni naturale e indotta da vaccino. Front Immunol. 2019;10:2631.

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