Sindrome respiratoria acuta grave Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Immunità acquisita naturalmente rispetto a immunità indotta da vaccino, reinfezioni rispetto a infezioni rivoluzionarie: uno studio di coorte retrospettivo

Sfondo.

Il declino della protezione contro l'infezione da coronavirus 2 (SARS-CoV-2) della sindrome respiratoria acuta grave conferita da 2 dosi del vaccino BNT162b2 inizia poco dopo l'inoculazione e diventa sostanziale entro 4 mesi. Con ciò, l'impatto dell'infezione precedente sulla reinfezione da SARS-CoV-2 dell'incidente non è chiaro. Pertanto, abbiamo esaminato la protezione a lungo termine dell'immunità acquisita naturalmente (protezione conferita da una precedente infezione) rispetto all'immunità indotta da vaccino.

L'effetto protettivo a lungo termine dell'immunità significa che quando il sistema immunitario umano genera una risposta immunitaria a una determinata malattia o agente patogeno, cioè può riconoscerlo e attaccarlo, il sistema immunitario lascerà le corrispondenti cellule della memoria immunitaria dopo questa risposta. Queste cellule della memoria immunitaria possono sopravvivere a lungo nel corpo, pronte ad attaccare nuovamente lo stesso agente patogeno in qualsiasi momento. Quando una persona viene nuovamente esposta all'agente patogeno, il sistema immunitario lancerà immediatamente una risposta immunitaria per eliminare rapidamente l'agente patogeno.

In questo modo l'organismo acquisisce una difesa immunitaria duratura contro la malattia o il patogeno, evitando così la reinfezione. Da questo punto di vista, di solito dobbiamo anche migliorare la nostra immunità. Si trova nei registri che Cistanche ha la funzione di migliorare l'immunità perché i polisaccaridi di Cistanche possono regolare il sistema immunitario, attivare le cellule immunitarie del corpo e migliorare la fagocitosi dei macrofagi. Migliora la capacità dei linfociti T citotossici di uccidere le cellule tumorali, migliorando così l'immunità.

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Metodi.

Uno studio osservazionale retrospettivo su 124 500 persone, ha confrontato 2 gruppi: (1) SARS-CoV-2-soggetti naive che hanno ricevuto un 2-regime di dosaggio del vaccino BioNTech/Pfizer mRNA BNT162b2 e ( 2) soggetti precedentemente infetti che non sono stati vaccinati. Sono stati applicati due modelli di regressione logistica multivariata, valutando quattro esiti -2-correlati a SARS-CoV: infezione, malattia sintomatica (malattia da coronavirus 2019 [COVID-19]), ricovero e decesso tra il 1° giugno e il 14 agosto 2021, quando la variante Delta era dominante in Israele.

Risultati.

I vaccinati naive alla SARS-CoV-2- avevano un rischio aumentato di 13.06- volte (intervallo di confidenza del 95% [CI], 8.08-21.11) di infezione da rottura con la variante Delta rispetto agli individui non vaccinati e precedentemente infetti quando si è verificato il primo evento (infezione o vaccinazione) nei mesi di gennaio e febbraio 2021. L'aumento del rischio è stato significativo anche per la malattia sintomatica. Quando si è consentito che l'infezione si verificasse in qualsiasi momento tra marzo 2020 e febbraio 2021, è stata dimostrata la prova di un calo dell'immunità acquisita naturalmente, sebbene i vaccinati naive al SARS-CoV-2 presentassero ancora un 5.96-volte (95 percento) CI: 4,85–7,33) aumento del rischio di infezione da rottura e aumento di 7.13-volte (95% CI: 5,51–9,21) rischio di malattia sintomatica.

Conclusioni.

L'immunità acquisita naturalmente conferisce una protezione più forte contro le infezioni e le malattie sintomatiche causate dalla variante Delta di SARS-CoV-2, rispetto all'immunità indotta dalla dose di vaccino BNT162b2 2-.

Parole chiave.

COVID-19; SARS-CoV-2}}; vaccinazione; immunità acquisita naturalmente; immunità indotta da vaccino.

Il pesante tributo che l'infezione da coronavirus 2 (SARS-CoV-2) della sindrome respiratoria acuta grave sta assumendo sulle risorse sanitarie e sanitarie globali ha creato l'urgente necessità di stimare quale parte della popolazione è protetta dalla malattia da coronavirus 2019 (COVID{ {4}}) in un determinato momento per stabilire politiche sanitarie come i blocchi e per valutare la possibilità di immunità di gregge.

Sebbene i livelli di anticorpi possano essere utili per valutare la protezione a breve termine a livello di popolazione, ad oggi non c'è ancora consenso su una misurazione a lungo termine basata sull'evidenza per valutare il correlato immunitario della protezione [1]. Questa mancanza di correlazione della protezione ha portato ad approcci diversi in termini di allocazione delle risorse vaccinali, come la necessità di somministrare il vaccino nei pazienti guariti.

Con ciò, sono emerse prove del declino dell'immunità indotta dal vaccino contro la malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) [2-7], sebbene la ricerca abbia dimostrato che questa riduzione è più lieve nei confronti di malattie gravi, il che significa che le persone vaccinate sono più protette contro malattie gravi rispetto a quelle non vaccinate, anche se si verifica un'infezione da rottura (infezione dopo la vaccinazione) [8]. Oltre alla questione della protezione a lungo termine contro l'infezione fornita dal vaccino, rimangono poco chiari anche il grado e la durata con cui la precedente infezione da SARS-CoV-2 offre protezione contro l'infezione ripetuta.

A parte la scarsità di studi che esaminano la protezione a lungo termine contro la reinfezione [9, 10], esiste una sfida nel definire la reinfezione in contrapposizione alla diffusione virale prolungata [11]. Sebbene esistano casi chiari, vale a dire 2 eventi clinici separati con 2 distinti virus sequenziati, fare affidamento esclusivamente su questi casi probabilmente comporterà una sottostima dell'incidenza della reinfezione. Sono stati suggeriti criteri diversi basati su informazioni più ampiamente disponibili [12], come, ad esempio, le linee guida dei Centers for Disease Control and Prevention (CDC) fanno riferimento a 2 reazioni a catena della polimerasi (PCR) positive al SARS-CoV-2 risultati dei test a distanza di almeno 90 giorni [13].

Queste sfide e la soluzione suggerita dal CDC per affrontarle richiedono un follow-up a lungo termine e l'accesso gratuito e disponibile ai test, facilitato in gran parte da organizzazioni sanitarie integrate, sebbene ciò non elimini il rischio di sottovalutazione. Utilizzando criteri simili a quelli del CDC, gli studi basati sulla popolazione hanno dimostrato l'immunità acquisita naturalmente [14, 15] senza segni di diminuzione dell'immunità per almeno 7 mesi, sebbene la protezione fosse inferiore per le persone di età pari o superiore a 65 anni [9].

Ora, quando è trascorso un tempo sufficiente sia dall'inizio della pandemia che dalla distribuzione del vaccino, possiamo esaminare la protezione a lungo termine dell'immunità acquisita naturalmente rispetto a quella offerta dal vaccino. A tal fine, abbiamo confrontato i tassi di incidenza delle infezioni rivoluzionarie con i tassi di incidenza della reinfezione, sfruttando il database computerizzato centralizzato del Maccabi Healthcare Services (MHS), la seconda organizzazione israeliana per il mantenimento della salute.

METODI

Disegno dello studio e popolazione

È stato condotto uno studio di coorte retrospettivo. La popolazione dello studio comprendeva membri MHS di età pari o superiore a 16 anni che erano stati vaccinati due volte prima del 28 febbraio 2021 o che avevano un'infezione da SARS-CoV-2 documentata entro il 28 febbraio 2021. Lo studio ha incluso solo persone che hanno ricevuto il BioNTech/Pfizer mRNA BNT162b2 vaccino, che è stato somministrato alla stragrande maggioranza della popolazione israeliana.

Variabile di esposizione: gruppi di studio

La popolazione idonea allo studio è stata suddivisa in 2 gruppi: (1) individui completamente vaccinati e SARS-CoV-2-naive, vale a dire membri MHS che hanno ricevuto 2 dosi del vaccino BioNTech/Pfizer mRNA BNT162b2 entro il 28 febbraio 2021 e non lo hanno fatto ricevere la terza dose entro la fine del periodo di studio e non ha avuto un risultato positivo del test di reazione a catena della polimerasi (PCR) entro il 1° giugno 2021; e (2) individui precedentemente infetti non vaccinati, vale a dire membri dell'MHS che avevano un test PCR SARS-CoV-2 positivo registrato entro il 28 febbraio 2021 e che non erano stati vaccinati entro la fine del periodo di studio. Il gruppo completamente vaccinato era il gruppo di confronto (di riferimento) nel nostro studio.

Variabili dipendenti

Abbiamo valutato 4 esiti correlati a SARS-CoV-2-: infezione da SARS-CoV-2 confermata da PCR documentata, COVID-19, ospedalizzazione correlata a COVID-19-e decesso. I risultati sono stati valutati durante il periodo di follow-up dal 1° giugno al 14 agosto 2021, corrispondente al momento in cui la variante Delta (B.1.617.2) è diventata dominante in Israele [16], prima della diffusione della variante Omicron.

Analisi statistica

Sono stati applicati due modelli per valutare 4 esiti correlati a SARS-CoV-2- come variabili dipendenti, mentre i gruppi di studio erano le principali variabili indipendenti. In entrambi i modelli, abbiamo stimato l'immunità acquisita naturalmente rispetto all'immunità indotta da vaccino per ciascun risultato, applicando la regressione logistica per calcolare l'odds ratio (OR) tra i 2 gruppi con intervalli di confidenza del 95% associati (IC). I risultati sono stati quindi aggiustati per le comorbidità sottostanti, tra cui obesità, malattie cardiovascolari, diabete, ipertensione, malattia renale cronica, cancro e condizioni di immunosoppressione. Inoltre, per ciascun modello, al fine di valutare la potenziale robustezza di un confondente non misurato, abbiamo condotto un'analisi di sensibilità utilizzando la metrica del valore E [17]. Il valore E è definito come la forza minima di associazione che un confondente non misurato dovrebbe avere sia con l'esposizione che con il risultato per spiegare completamente una specifica associazione esposizione-risultato, condizionata alle covariate misurate [18].

Modello 1: Individui precedentemente infetti rispetto a quelli vaccinati, con corrispondenza per l'ora del primo evento

Nel modello 1, abbiamo esaminato l'immunità acquisita naturalmente e l'immunità indotta dal vaccino confrontando la probabilità di esiti correlati a SARS-CoV-2-tra individui precedentemente infetti che non sono mai stati vaccinati e soggetti completamente vaccinati a SARS-CoV-2-naive individui. Questi gruppi sono stati abbinati in un rapporto 1:1 per età, sesso, GSA e ora del primo evento. Il primo evento (l'esposizione preliminare) è stato il momento della somministrazione della seconda dose del vaccino o il momento dell'infezione documentata con SARS-CoV-2 (risultato positivo del test PCR), entrambi verificatisi tra il 1° gennaio 2021 e 28 febbraio 2021. In tal modo, abbiamo abbinato il tempo di "attivazione immunitaria" di entrambi i gruppi, esaminando la protezione a lungo termine conferita quando la vaccinazione o l'infezione si sono verificate nello stesso periodo. L'intervallo di 3-mesi tra l'esposizione e l'esito è stato implementato per rilevare le reinfezioni (al contrario di una diffusione virale prolungata) seguendo le linee guida di 90-giorni del CDC.

Modello 2: Individui precedentemente infetti vs vaccinati, senza corrispondenza per il momento del primo evento

Nel modello 2, abbiamo confrontato i vaccinati naive SARS-CoV-2 con individui non vaccinati e precedentemente infetti mentre intenzionalmente non corrispondevano al momento del primo evento (esposizione) (ovvero, vaccinazione o infezione), per confrontare i dati indotti dal vaccino immunità all'immunità acquisita naturalmente, indipendentemente dal momento dell'infezione. Pertanto, l'abbinamento è stato effettuato in un rapporto 1:1 basato su età, sesso e solo GSA. Analogamente al modello 1, entrambi gli eventi (vaccinazione o infezione) dovevano verificarsi entro il 28 febbraio per consentire l'intervallo di 90- giorni. I risultati dei 4 studi SARS-CoV-2 erano gli stessi per questo modello, valutati durante lo stesso periodo di follow-up.

Inoltre, abbiamo incluso un'analisi di sensibilità che ha affrontato i tempi della vaccinazione. Poiché gli individui con malattie croniche sono stati vaccinati principalmente tra dicembre e febbraio, abbiamo condotto lo stesso disegno del modello 2, questa volta con quelli vaccinati successivamente, tra marzo e aprile 2021, confrontando quindi il SARS-CoV-2 naive di marzo e aprile vaccinati a quelli non vaccinati e precedentemente infetti in qualsiasi momento fino al 28 febbraio 2021 (per consentire l'intervallo di 90- giorni).

Infine, abbiamo eseguito un modello alternativo di analisi per affrontare il possibile bias di selezione di imporre agli individui precedentemente infetti di non essere vaccinati fino alla fine del periodo di follow-up e agli individui vaccinati di non aver ricevuto la dose di richiamo (terza) entro quel momento , poiché la campagna di vaccinazione di richiamo è iniziata il 31 luglio 2021. Pertanto, abbiamo applicato una regressione dei rischi proporzionali di Cox per calcolare l'hazard ratio (HR) delle infezioni da SARS-CoV-2 e delle infezioni sintomatiche da SARS-CoV-2 tra i gruppi con intervalli di confidenza (IC) al 95% associati. Lo stato vaccinale dei partecipanti è stato determinato il 1° giugno (l'inizio del periodo di follow-up) e per ogni persona il follow-up è terminato al primo di questi eventi: l'esito testato (infezione o infezione sintomatica), la vaccinazione (una prima dose per i membri del gruppo precedentemente infetto o una terza dose per quelli del gruppo vaccinato), o la fine del periodo di follow-up. È stato applicato lo stesso abbinamento, così come l'aggiustamento per le stesse variabili.

Le analisi sono state eseguite utilizzando Python versione 3.73 con il pacchetto stats models. P <.05 è stato considerato statisticamente significativo.

Dichiarazione etica

Questo studio è stato approvato dal comitato di revisione istituzionale (IRB) MHS (Maccabi Healthcare Services). A causa del disegno retrospettivo dello studio, il consenso informato è stato revocato dall'IRB e tutti i dettagli identificativi dei partecipanti sono stati rimossi prima dell'analisi computazionale.

RISULTATI

Complessivamente, 673 676 membri MHS di età pari o superiore a 16 anni erano idonei per il gruppo di studio di individui naive alla SARS-CoV-2- completamente vaccinati e 62 883 erano idonei per il gruppo di studio di individui precedentemente infetti non vaccinati (Figura supplementare 1). Di quelli precedentemente infetti dall'inizio della pandemia e fino a febbraio 2021, che avrebbero potuto essere potenzialmente idonei per il gruppo di studio degli individui non vaccinati e precedentemente infetti, sono stati registrati 693 decessi correlati a COVID-19-. L'età media del decesso era di 78 anni (SD 12) e il 90% dei decessi era tra i soggetti di età pari o superiore a 60 anni.

Modello 1: Individui precedentemente infetti vs vaccinati, con abbinamento per l'ora del primo evento

Nel modello 1, abbiamo abbinato 16 215 persone in ciascun gruppo. Nel complesso, le caratteristiche demografiche erano simili tra i gruppi, con alcune differenze nel loro profilo di comorbidità (Tabella 1, modello 1).

Durante il periodo di follow-up, sono stati registrati 257 casi di infezione da SARS-CoV-2, di cui 238 si sono verificati nel gruppo vaccinato (infezioni da rottura) e 19 nel gruppo precedentemente infetto (reinfezioni) (Figura supplementare 2). Dopo l'aggiustamento per le comorbilità, abbiamo riscontrato un aumento statisticamente significativo di 13.06-volte (IC 95%: da 8,08 a 21,11) di infezione da rottura rispetto alla reinfezione (P < 0,001). A parte l'età maggiore o uguale a 60 anni, non vi erano evidenze statistiche che nessuna delle comorbilità valutate influenzasse significativamente il rischio di infezione durante il periodo di follow-up (Tabella 2). Per caratterizzare ulteriormente l'associazione con l'età avanzata, abbiamo aggiunto un'analisi di interazione che ha prodotto un termine di interazione non statisticamente significativo (P=.79) di età maggiore o uguale a 60 anni, vaccinazione e rischio di incidenza di infezione .

Il valore E per l'infezione da rottura era 25,61 (e 15,64 per il limite inferiore dell'intervallo di confidenza). Pertanto, un fattore di confusione non misurato non incluso nel modello di regressione associato sia a una 2-dose di vaccinazione sia a un risultato di infezione da rottura con un OR di 25,61 ciascuno potrebbe spiegare il limite di confidenza inferiore, sebbene un fattore di confusione più debole non lo farebbe.

Per quanto riguarda le infezioni sintomatiche da SARS-COV-2 durante il periodo di follow-up, sono stati registrati 199 casi, di cui 191 nel gruppo vaccinato e 8 nel gruppo precedentemente infetto. I sintomi di tutte le analisi sono stati registrati nel database centrale entro 5 giorni dal test positivo della reazione a catena della polimerasi a trascrizione inversa (RT-PCR) per il 90% dei pazienti e includevano principalmente febbre, tosse, difficoltà respiratorie, diarrea, perdita del gusto o dell'olfatto , mialgia, debolezza, mal di testa e mal di gola. Dopo l'aggiustamento per le comorbilità, abbiamo riscontrato un rischio di 27.02-volte (IC 95%: da 12,7 a 57,5) per l'infezione da rottura sintomatica rispetto alla reinfezione sintomatica (P < 0,001) (Tabella supplementare 1). Nessuna delle covariate era significativa, ad eccezione dell'età maggiore o uguale a 60 anni. Le analisi di sensibilità adattate alla frequenza dei test degli individui come proxy per il comportamento in cerca di assistenza sanitaria hanno alterato i risultati (dati supplementari).

Sono stati registrati otto casi di ricoveri-19-correlati a COVID, tutti nel gruppo vaccinato, e nelle nostre coorti non sono stati registrati decessi-19-correlati a COVID.

Modello 2: Individui precedentemente infetti vs vaccinati, senza corrispondenza per il momento del primo evento

Nel modello 2, abbiamo abbinato 46 035 persone in ciascun gruppo (precedentemente infette vs vaccinate) (Tabella 1). La Figura 1 mostra la distribuzione tempestiva della prima infezione negli individui reinfettati.

Confrontando gli individui vaccinati con quelli precedentemente infettati in qualsiasi momento (anche durante il 2020), abbiamo rilevato che durante il periodo di follow-up sono stati registrati 748 casi di infezione da SARS-CoV-2, di cui 640 nei soggetti vaccinati gruppo (infezioni da rottura) e 108 nel gruppo precedentemente infetto (reinfezioni). Dopo l'aggiustamento per le comorbilità, si è potuto osservare un aumento del rischio di 5.96-volte (IC 95%: da 4,85 a 7,33) di infezione da rottura rispetto alla reinfezione (P < 0,001) (Tabella 3). A parte il livello SES e l'età maggiore o uguale a 60 anni, che sono rimasti significativi anche in questo modello, non c'erano prove statistiche che nessuna delle comorbidità influisse in modo significativo sul rischio di infezione. Il valore E per l'infezione da rottura era 11,4 (e 9,17 per il limite inferiore dell'intervallo di confidenza).

Complessivamente sono stati registrati 552 casi sintomatici di SARS-CoV-2, 484 nel gruppo vaccinato e 68 nel gruppo precedentemente infetto. C'è stato un rischio aumentato di 7.13- volte (IC 95%: da 5,51 a 9,21) di infezione da rottura sintomatica rispetto alla reinfezione sintomatica (Tabella supplementare 2). I ricoveri correlati a COVID-19-si sono verificati rispettivamente in 1 e 19 dei gruppi di reinfezione e infezione da rottura. Non sono stati registrati decessi-19-correlati al COVID. Analogamente al modello 1, un'analisi di sensibilità adattata alla frequenza dei test non ha alterato materialmente l'OR per infezione o infezione sintomatica (dati supplementari).

Una seconda analisi di sensibilità ha tenuto conto dei tempi della vaccinazione. Abbiamo abbinato 46 818 persone in ciascun gruppo (precedentemente infettate rispetto a vaccinate successive, vale a dire quelle vaccinate tra marzo e aprile 2021) (tabella supplementare 7). Confrontando gli ultimi vaccinati con quelli precedentemente infettati in qualsiasi momento (dal 2020), sono stati registrati 570 casi di infezione da SARS-CoV-2, di cui 463 nel gruppo vaccinato di marzo-aprile (infezioni rivoluzionarie) e 107 nel gruppo vaccinato il gruppo precedentemente infetto (reinfezioni). Dopo l'aggiustamento per le comorbilità, si è potuto osservare un aumento del rischio di 4.63-volte (IC 95%: da 3,53 a 5,38) per l'infezione da rottura rispetto alla reinfezione (Tabella supplementare 8). Per quanto riguarda i casi sintomatici, c'è stato un aumento di 6.67-volte (IC 95%: da 4,9 a 9,06) di infezione da rottura sintomatica rispetto alla reinfezione sintomatica (Tabella supplementare 9). Ci sono stati 7 casi di ricoveri correlati a COVID-19-, di cui 4 tra i vaccini di aprile-marzo e 3 tra quelli precedentemente infetti. Infine, l'analisi di sensibilità che includeva un modello alternativo (regressione dei rischi proporzionali di Cox) ha prodotto risultati simili (dati supplementari).

DISCUSSIONE

Questo è il più grande studio osservazionale nel mondo reale che confronta l'immunità acquisita naturalmente, acquisita attraverso una precedente infezione da SARSCoV-2, con l'immunità indotta dal vaccino, offerta dal vaccino mRNA BNT162b2. La nostra ampia coorte, resa possibile dal rapido lancio da parte di Israele della campagna di vaccinazione di massa, ci ha permesso di indagare sul rischio di ulteriori infezioni - un'infezione rivoluzionaria in individui vaccinati o una reinfezione in soggetti precedentemente infetti - per un periodo più lungo di quanto finora descritto.

La nostra analisi dimostra che i vaccinati -2-naïve al SARS-CoV avevano un rischio di 13.06- volte maggiore di infezione da rottura con la variante Delta rispetto a quelli precedentemente infettati quando si è verificato il primo evento (infezione o vaccinazione) durante Gennaio e febbraio 2021. L'aumento del rischio è stato significativo anche per una malattia sintomatica.

Ampliando la domanda di ricerca per esaminare l'entità del fenomeno, abbiamo consentito che la prima infezione si verificasse in qualsiasi momento tra marzo 2020 e febbraio 2021 (quando diverse varianti erano dominanti in Israele), rispetto alla vaccinazione solo a gennaio e febbraio 2021. Sebbene il i risultati potrebbero suggerire una diminuzione dell'immunità acquisita naturalmente contro la variante Delta, i vaccinati hanno ancora un rischio di 5.96-volte maggiore di infezione da rottura e un rischio di 7.13-volte maggiore di malattia sintomatica rispetto a quelli precedentemente infetto. I vaccinati naive alla SARS-CoV-2-hanno avuto più ricoveri correlati a COVID-19- rispetto a quelli che erano stati precedentemente infettati, sebbene i numeri siano troppo piccoli per determinare la significatività statistica. È importante sottolineare che in nessuno dei due gruppi non sono stati registrati decessi -19-correlati al COVID.

La vantaggiosa protezione offerta dall'immunità acquisita naturalmente che questa analisi dimostra potrebbe essere spiegata dalla risposta immunitaria più estesa alle proteine ​​SARS-CoV-2 rispetto a quella generata dall'attivazione immunitaria della proteina anti-spike conferita dal vaccino [19, 20]. Tuttavia, poiché un correlato di protezione deve ancora essere dimostrato [1, 21], compreso il ruolo delle cellule B [22] e dell'immunità delle cellule T [23, 24], questa rimane un'ipotesi. Il nostro studio corrisponde al rapporto del CDC [10], esaminando coorti in California e New York, dimostrando che la protezione indotta dalle infezioni era più sostanziale dell'immunità indotta dal vaccino durante il periodo Delta. Il rapporto dimostra una tendenza opposta durante il precedente periodo dominante Alpha; tuttavia, una limitazione significativa, affrontata come tale anche dai ricercatori di questo rapporto, riguarda la mancanza di affrontare i tempi variabili dalla vaccinazione, che potrebbero influenzare il risultato, soprattutto nelle prime fasi del follow-up.

Il nostro studio ha diversi limiti. In primo luogo, poiché la variante Delta era il ceppo dominante in Israele durante il periodo di esito, la minore protezione a lungo termine del vaccino rispetto a quella offerta dall'infezione precedente non può essere accertata contro altri ceppi, inclusa la variante Omicron. In secondo luogo, la nostra analisi ha affrontato la protezione offerta esclusivamente dal vaccino BioNTech/Pfizer mRNA BNT162b2 e pertanto non affronta altri vaccini o la protezione a lungo termine dopo una terza dose, una valutazione che potrebbe richiedere più dati prima di essere eseguita.

Inoltre, poiché si tratta di uno studio osservazionale del mondo reale, in cui lo screening PCR non è stato eseguito da un protocollo preimpostato, potremmo sottovalutare le infezioni asintomatiche, poiché queste persone spesso non vengono testate. Una preoccupazione correlata è che la frequenza dei test PCR differiva tra i gruppi, il che significa che 1 gruppo ha manifestato comportamenti di ricerca della salute diversi durante la pandemia e quindi è potenzialmente più diagnosticato piuttosto che più infetto. Per affrontare questo potenziale pregiudizio di rilevamento, abbiamo condotto un'analisi di sensibilità in cui il numero di test PCR eseguiti durante la pandemia è stato adeguato per, come proxy per il comportamento di ricerca della salute correlato a COVID-19-. I risultati hanno dimostrato che questo aggiustamento non ha modificato i risultati. Inoltre, l'analisi merita di affrontare il potenziale bias di sopravvivenza, che potrebbe aver giustificato la protezione più forte del gruppo precedentemente infetto non vaccinato. Come riportato nei risultati, la mortalità correlata a COVID-19-in questo gruppo (prima del periodo di esito) è stata valutata a circa l'1% con un'età media di 78 anni.

Pertanto, non sembra complessivamente rendere conto della significativa protezione conferita dall'infezione naturale nelle diverse fasce di età. Inoltre, poiché gli individui con malattie croniche sono stati vaccinati principalmente tra dicembre e febbraio, è necessario considerare il confondimento per indicazione; sebbene i gruppi differiscano in qualche modo nel loro profilo di comorbidità, l'aggiustamento per obesità, malattie cardiovascolari, diabete, ipertensione, malattia renale cronica, malattia polmonare ostruttiva cronica, cancro e immunosoppressione ha avuto solo un piccolo impatto sull'effetto stimato rispetto all'OR non aggiustato.

Pertanto, il confondimento residuo dovuto a fattori non misurati è improbabile. Tuttavia, per valutare se l'associazione tra una precedente infezione o vaccinazione e una successiva infezione (rottura o reinfezione) possa essere attribuita a confusione non misurata, ad esempio, dal comportamento di gruppi differenziali (come l'allontanamento sociale e l'uso della maschera) , abbiamo calcolato il valore E per il confondimento non misurato. Il valore E per entrambi i modelli ha suggerito che solo un'associazione molto forte tra il gruppo (individui vaccinati vs precedentemente infetti) e il comportamento di ricerca di assistenza sanitaria, e il comportamento di ricerca di assistenza sanitaria e l'esito di una successiva infezione (breakthrough o reinfezione) sarebbero spiegano tutta l'associazione osservata tra la vaccinazione dei pazienti convalescenti e il loro ridotto rischio di reinfezione.

Per affrontare ulteriormente questo problema, abbiamo condotto una diversa analisi di sensibilità, in cui abbiamo implementato lo stesso disegno del modello 2, confrontando quelli precedentemente infetti in qualsiasi momento con i vaccinati successivi, vale a dire quelli che hanno completato la seconda dose tra marzo e aprile 2021. Questa volta, quest'ultimo gruppo presentava un numero leggermente maggiore di comorbilità rispetto a quelli precedentemente infetti, anche se anche in questo caso non si è riscontrato che questi influissero in modo significativo. I risultati suggeriscono un declino dell'immunità indotta dal vaccino contro la variante Delta e indicano ancora un aumento del rischio per i vaccinati. I vaccini successivi hanno un rischio 4.63-aumentato di infezione da rottura e un rischio 6.67-volte maggiore di malattia sintomatica rispetto a quelli precedentemente infettati.

Infine, come da normativa israeliana, la seconda dose è stata somministrata entro 21-28 giorni dalla prima dose, non abbiamo potuto valutare se un intervallo prolungato tra le dosi influisca sull'efficacia. Questa analisi ha dimostrato che l'immunità acquisita naturalmente offre una protezione più duratura e più forte contro le infezioni e le malattie sintomatiche dovute alla variante Delta di SARS-CoV-2, rispetto all'immunità indotta dal vaccino con la dose di BNT162b2 2-.

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