SuPAR: un mediatore infiammatorio per i reni Ⅱ

suPAR collega la lesione renale acuta alla malattia renale cronica

Malattia renale cronica

Malattia glomerulareè spesso caratterizzato da disfunzione, danno o perdita dei podociti, che a sua volta è attribuita a molti fattori [45]. Fattori sistemici circolanti, mediatori intraglomerulari, mediatori all'interno del podocita stesso o una combinazione di tutti questi possono imporre cambiamenti strutturali sui FP del podocita [46]. Dopo prolungato elesioni continuecome nella FSGS, la perdita di podociti determina la progressione e il deterioramento della malattiacronico nefropatia(CKD) ed eventualmentemalattia renale allo stadio terminale. Sebbene i difetti genetici dei podociti siano una causa nota di alcuni FSGS negli esseri umani [47], la comparsa di FSGS anche in assenza di difetti genetici o di recidiva di proteinuria entro ore o giorni dopo il trapianto renale ha indotto i ricercatori a credere nel coinvolgimento di alcuni fattori causali. fattore circolante, popolarmente noto come "fattore di permeabilità FSGS". Questa convinzione è stata ulteriormente rafforzata dalle prove che dimostrano la recidiva della FSGS dopo il trapianto [48]. In particolare, un importante studio condotto dal Dr. Savin ha dimostrato che i sieri di pazienti con FSGS potrebbero causare proteinuria nei ratti [49]. Si prevedeva che il fattore circolante proposto fosse di dimensioni inferiori rispetto all'albumina e rimovibile mediante plasmaferesi [50] o immunoadsorbimento [51]. Un'altra prova a sostegno che ha fornito ulteriore credito alla teoria del "fattore di permeabilità" è stato il caso clinico di sindrome nefrosica transitoria in un neonato la cui madre aveva la FSGS, indicando la trasmissibilità del fattore di permeabilità glomerulare [52]. Nel 2011, abbiamo identificato il suPAR come fattore causativo della permeabilità [16]. I nostri studi dimostrano che nelle malattie renali proteinuriche, soprattutto nella FSGS primaria e ricorrente, le concentrazioni di suPAR nel plasma sono elevate; un aumento dei livelli circolanti di suPAR provoca una malattia simile alla FSGS nei modelli murini [16]. È stato scoperto che le cellule mieloidi immature derivate dal midollo osseo sono la principale fonte cellulare di suPAR circolante che contribuisce alla malattia renale proteinurica [53]. Uno studio recente documenta l’attivazione dei neutrofili come fonte di suPAR circolante durante l’infiammazione sistemica [54]. In particolare, è stato dimostrato che suPAR interagisce con altre molecole per indurre sinergicamente il danno ai podociti e mediare la progressione verso la malattia renale cronica in diversi contesti patologici. Ad esempio, gli autoanticorpi CD40 hanno aumentato gli effetti mediati da suPAR nella FSGS [55]; e i livelli di fosfodiesterasi 3b simile alla sfingomielinasi acida hanno modulato l’effetto del suPAR nella nefropatia diabetica (DN) [56]. Livelli elevati di suPAR sono stati associati al DN anche in altri studi [57]. Detto questo, è degno di nota ricordare che, sebbene molti studi eleganti dimostrino il ruolo causale del suPAR nell’incidenza della FSGS, ci sono state controversie su questo problema poiché alcuni rapporti clinici non sono riusciti ad accertare la relazione tra i livelli di suPAR circolanti e la FSGS. 58–64]. Ad esempio, un recente studio di Sun et al. [65] hanno riferito che i livelli plasmatici e urinari di suPAR non erano correlati con nessuno dei parametri clinici e patologici come albumina, creatinina sierica, eGFR, proteine ​​totali urinarie, proteina C-reattiva (CRP) e sclerosi globale glomerulare o sclerosi segmentale.

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Ovviamente, i meccanismi che stanno alla base del coinvolgimento dei suPAR in ciascuna diversa entità della malattia renale necessitano di ulteriori approfondimenti. La questione riguardante i livelli di suPAR circolanti e la funzionalità renale ha tuttavia dato origine a una serie di studi che valutano il suPAR come biomarker per la malattia renale. Valutare l'utilità del suPAR come potenziale biomarcatore perinsufficienza renale cronica, abbiamo studiato la relazione tra i livelli basali di suPAR e il declino dell’eGFR nel tempo in un ampio ed eterogeneo studio di coorte di pazienti con dolore toracico [66]. Abbiamo scoperto che i partecipanti che si trovavano nei due quartili più alti dei livelli suPAR (maggiori o uguali a 3.040 pg/mL) avevano un calo significativamente maggiore dell’eGFR rispetto a quelli dei due quartili inferiori (<3,040 pg/mL). Moreover, over a period of 5 years, the decline in the eGFR was 7.3% in the two lower quartiles, as compared with 14.5% in the third quartile and 20.4% in the fourth quartile. Congruent to the Diminuzione dell’eGFR, il tasso di incidenza di CKD è risultato essere del 7% a 1 anno e del 41% a 5 anni nei partecipanti con un livello suPAR maggiore o uguale a 3.040 ng/mL (terzo e quarto quartile), rispetto all'1% e 12%, rispettivamente, tra i partecipanti con un livello suPAR di<3,040 ng/mL (first and second quartiles) [66]. These data clearly indicate an association between high circulating suPAR levels and both a decline in the eGFR and the development of CKD. This association between circulating suPAR levels and declining kidney function was observed in patients with normal baseline kidney function as well and was independent of conventional risk factors for kidney and cardiovascular disease. Besides, circulating suPAR levels have been shown to have an independent association with an increased risk of progression to end-stage renal disease in Chinese [67] and African American [68] CKD patients. In addition to adult patients, suPAR as an independent risk factor for CKD progression has also been demonstrated in pediatric cohorts [69–71]. With certain concerns of renal retention, many studies have analyzed the correlation of suPAR to eGFR [72]. It turns out that suPAR is not correlated to eGFR in people with eGFR above 90 mL/ min/1.73 m2 . In lower eGFR ranges, suPAR shows a weak correlation to eGFR but still not enough to attribute any major part of suPAR rise in circulation to a simple renal filtration decrease-incurred suPAR accumulation rather than its increased production. In consistent with this finding, Ngo et al. [73] showed that renal clearance of suPAR is very low when measuring suPAR concentration in the renal artery and renal vein.

Malattia renale acuta

Danno renale acuto(AKI) è caratterizzato da un brusco o rapido declino della funzionalità renale, che comprende sia il danno strutturale che la disregolazione delle funzioni escretorie, ma senza un'unica fisiopatologia distinta come nella CKD. Hayek et al. [26] hanno recentemente dimostrato che suPAR era associato ad AKI in tre coorti in diversi contesti clinici (pazienti che erano stati esposti a materiale di contrasto intraarterioso per l'angiografia coronarica, sottoposti a chirurgia cardiaca o che erano critici e ricoverati in terapia intensiva). Meccanicamente, il suPAR sensibilizza i tubuli prossimali del rene al danno attraverso la modulazione della bioenergetica cellulare e l’aumento dello stress ossidativo, suggerendo un ruolo causale del suPAR anche nell’AKI [26]. Un'associazione simile tra lo sviluppo di AKI e i livelli di suPAR è stata documentata in pazienti cardiochirurgici da Mossanen et al. [74]. In altri studi indipendenti, è stato proposto che suPAR sia un marcatore di infezione migliore rispetto alla CRP nei pazienti critici con AKI di stadio 2/3 [75], o un marcatore applicabile nel predire l’AKI tra i pazienti più anziani (maggiore o uguale a 65 anni ) al pronto soccorso. In particolare, uno studio recente suggerisce il suPAR insieme alla lipocalina associata alla gelatinasi dei neutrofili, una proteina prodotta nel rene dopo un danno ischemico o nefrotossico, come biomarker per la diagnosi precoce dell’AKI [72, 76, 77]. I risultati nel complesso hanno dimostrato che i livelli di suPAR e di lipocalina associata alla gelatinasi dei neutrofili erano indipendentemente associati all’AKI incidente e alla sua gravità, ma la loro combinazione ha prodotto un migliore potere discriminatorio per la determinazione del rischio di AKI [78].

suPAR Predice

AKI e gravità della malattia nei pazienti affetti da COVID-19

Il COVID-19, causato dal SARS-CoV-2, si è trasformato in una pandemia globale, sconvolgendo milioni di vite e danneggiando l'economia. La malattia può progredire in modo imprevedibile con pazienti che peggiorano improvvisamente in insufficienza multiorgano, inclusa grave insufficienza respiratoria, AKI e morte [79]. Pertanto, l’identificazione di biomarcatori per la progressione della malattia e l’inizio tempestivo di terapie mirate sono di fondamentale importanza [80]. La comprensione della fisiologia virale e della risposta dell'ospite ha scoperto una gamma di potenziali biomarcatori che vengono utilizzati come indicatori di processi patologici o di risposte farmacologiche all'intervento terapeutico. Gli esempi includono ematologici (rapporto neutrofili/linfociti, rapporto neutrofili/monociti, linfopenia, neutrofilia), infiammatori (citochine: IL-1 , IL-2, IL-8, IL -17, G CSF, GMCSF, IP-10, MCP-1, CCL3 e TNF ; chemochine, fattori di crescita, CRP, procalcitonina, lattato deidrogenasi), coagulazione (D-dimero, fibrinogeno , prodotti di degradazione della fibrina) e marcatori biochimici (aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi, bilirubina, albumina, ferritina, creatinina chinasi muscolare, mioglobina, troponina cardiaca, peptide natriuretico cerebrale) [81-89]. Tuttavia, poiché la pandemia si sta evolvendo con l'emergere di nuovi ceppi che determinano gravità e sintomi variabili della malattia, la scoperta dei "migliori" biomarcatori per il COVID-19 potrebbe fornire informazioni non solo convincenti ma anche obiettive ai medici in (un ) prevedere la gravità e la progressione della malattia, (b) monitoraggio e riconoscimento delle complicanze, (c) gestione e disposizione dei pazienti, (d) identificazione e classificazione di gruppi ad alto rischio, (e) prevedere e migliorare la prognosi, e (f) razionalizzare le terapie e valutare la successiva risposta.

È stato dimostrato che il suPAR è notevolmente elevato nei pazienti con COVID-19 grave [90] e si distingue come predittore della gravità complessiva della malattia e dell'esito [91-94], inclusa l'insufficienza respiratoria grave [95] e l'AKI [96] . Negli individui infetti da SARS-CoV-2-con bassi livelli di su PAR (<4 ng/mL) upon admission, the risk of needing mechanical ventilation and the 14-day mortality was small, while levels between 4 and 6 ng/mL and especially >6 ng/mL erano associati ad un rischio significativamente aumentato [97]. Recentemente, uno studio ha riportato la capacità del suPAR di prevedere in modo indipendente la gravità della malattia COVID-19, la durata della degenza ospedaliera insieme alla necessità di ossigenoterapia supplementare per questi pazienti [98]. Questi studi dimostrano che suPAR potrebbe funzionare come una "sfera di cristallo" nel prevedere la risposta dell'ospite all'infezione da COVID-19. Un altro studio particolarmente interessante chiamato trattamento Anakinra guidato da suPAR per la convalida del rischio e la gestione precoce dell'insufficienza respiratoria grave da COVID-19 (SAVE-MORE) è stato uno studio controllato randomizzato in doppio cieco di fase 3 che ha valutato l'efficacia e sicurezza dell'inizio precoce del trattamento con Anakinra (un IL-1 / inibitore) in pazienti ospedalizzati con COVID-19 moderato o grave. Questo studio ha valutato un nuovo approccio per la gestione del COVID-19, che si basava sull'identificazione precoce dei pazienti a rischio di esiti sfavorevoli utilizzando il suPAR come parametro [99]. Nel loro insieme, tutti questi studi indicano l'implicazione del suPAR nell'infezione causata da COVID-19-. Tuttavia, se il suPAR sia semplicemente un biomarcatore o un fattore causale attendono ulteriori studi. Ad esempio, poiché sappiamo che suPAR potrebbe essere indotto come risultato dell’attivazione delle cellule immunitarie, un aumento del suPAR innescherebbe quindi ulteriori danni agli organi? Un livello suPAR basale elevato faciliterebbe o aggraverebbe l’infezione indotta dal virus SARS-CoV-2? Il suPAR e altre citochine, anziché il virus SARS-CoV-2 stesso, sarebbero responsabili del danno agli organi extrapolmonari?

suPAR e le sue implicazioni nei trapianti

While the prognostic relevance of suPAR has been recognized in various kidney diseases, its role in transition-specific outcomes is mounting. We initially observed that higher levels of suPAR before transplantation are associated with an increased risk of recurrence of FSGS in the allograft [16]. Jehn et al. [100] recently investigated the prognostic significance of suPAR in a cohort of 100 patients, before and 1 year after kidney transplantation. They revealed a strong correlation between suPAR levels at the 1-year mark post-transplantation and eGFR loss: suPAR levels above 6,212 pg/mL were associated with an accelerated eGFR loss of>30%, che è quasi due volte più veloce rispetto ai pazienti con suPAR inferiore o uguale a 6.212 pg/mL [100]. È interessante notare che, in un altro studio condotto su pazienti con FSGS recidivante post-trapianto, la riduzione dei livelli di suPAR è stata identificata come biomarcatore per valutare il successo e l’esito della scambio terapeutico del plasma (TPE) in combinazione con rituximab. Il TPE ha causato una riduzione significativa dei livelli sierici di suPAR con una concomitante diminuzione della proteinuria e dell'attività dell'integrina dei podociti v3 indotta da suPAR. Considerando le variabili analizzate tra cui eGFR, creatinina sierica al basale, età alla diagnosi e al trapianto e numero di cicli di TPE, in particolare, solo una riduzione del suPAR si è rivelata il più forte predittore di proteinuria e risposta alla terapia [101]. La discrepanza, tuttavia, è stata segnalata in uno studio pilota in cui livelli elevati di suPAR non erano indicativi di gravità nei pazienti con trapianti di rene e complicanze infettive [102]. Allo stesso modo, un altro studio ha dimostrato una diminuzione significativa dei livelli di suPAR post-trapianto, ma non è stato possibile confermare o stabilire alcuna correlazione tra i livelli di suPAR e la funzione dell’innesto trapiantato [103]. Pertanto, considerare fattori confondenti come la variazione demografica all’interno della coorte di studio, le dimensioni ridotte del campione quando si lavora con soggetti umani e diversi metodi di rilevamento per valutare i livelli di suPAR, in particolare test basati su ELISA rispetto a test proteomici, possono portare a risultati contrastanti [104]. La crescente importanza del suPAR nei pazienti sottoposti a trapianto di rene è stata appena dimostrata ancora una volta. Morath et al. [105] hanno dimostrato che i livelli di suPAR in 1.023 pazienti sottoposti a trapianto di rene (misurati al momento del trapianto o 1 anno dopo) erano predittivi della morte cardiaca.

La modulazione dei livelli di suPAR e la sua funzione sono un approccio terapeutico

Scoperto più di tre decenni fa, l’uPAR pleiotropico si è fermamente affermato come un bersaglio molecolare promettente e versatile per il trattamento di malattie infiammatorie e di numerose neoplasie [106]. La robusta espressione di uPAR in molti tessuti cancerosi umani rispetto alla scarsa espressione nelle loro controparti sane e quiescenti rende l’uPAR un bersaglio attraente per le terapie antitumorali [9]. Per danneggiare ed sradicare selettivamente le cellule che esprimono uPAR, gli approcci sviluppati fino ad oggi si sono concentrati sulla neutralizzazione della funzione di uPAR, principalmente interferendo con la sua espressione genetica utilizzando RNA antisenso o oligonucleotidi [107, 108] o l’interazione con il suo ligando uPA [109]. Una delle sfide iniziali affrontate dai ricercatori nello sviluppo di terapie mirate al legame di uPA con uPAR è stata la rigorosa specificità della specie dell’interazione uPA-uPAR [110]. L'uPA di topo si legherebbe molto scarsamente all'huPAR e viceversa, il che rappresentava un grande ostacolo per testare l'efficacia di eventuali antagonisti nei modelli di tumore allo xenotrapianto di topo. Tuttavia, quando in seguito si scoprì che l'uPAR interagiva con molti ligandi diversi oltre all'uPA, l'annullamento dell'interazione uPA-uPAR fu ottenuto utilizzando anticorpi monoclonali anti-uPAR [111, 112], peptidi derivati ​​da uPA come UPARANT [113-115 ] o piccole molecole [116, 117], e il frammento aminoterminale di uPA (che contiene il dominio di legame del recettore) con un successo da discreto a moderato nella lotta contro il cancro [118].

Nel contesto dinefropatia, l’implicazione terapeutica della modulazione del suPAR è già venuta alla luce. Molti studi nostri e di altri hanno dimostrato l’effetto incoraggiante del blocco funzionale del suPAR da parte degli anticorpi uPAR in diversi modelli animali di malattie renali. Ad esempio, abbiamo dimostrato che la somministrazione di anticorpi bloccanti potrebbe migliorare il danno renale causato dal suPAR nei topi [16]. Dal Monte et al. [119] hanno riportato l'effetto terapeutico del piccolo peptide uPARANT nel DN indotto da STZ nei ratti. Più recentemente, il nostro gruppo ha dimostrato che il pretrattamento con un anticorpo monoclonale uPAR attenua il danno renale indotto dal contrasto nei topi che sovraesprimono suPAR [26]. Clinicamente, l’effetto della modulazione dei livelli circolanti di suPAR è stato dimostrato in pazienti sottoposti a trattamento di plasmaferesi e/o immunoassorbimento, rendendolo una terapia efficace per alcuni pazienti con FSGS sottoposti a trapianto [16, 91, 112, 113]. Un imminente studio condotto da Miltenyi Biotec che utilizza colonne rivestite con anticorpi uPAR sembra promettente. Negli ambienti in cui viene applicato l’immunoadsorbimento o la plasmaferesi, una colonna rivestita con anticorpo suPAR dovrebbe rimuovere il suPAR in eccesso dal plasma e fornire molti vantaggi rispetto all’immunoadsorbimento o alla plasmaferesi generale. Un anticorpo iniettabile su PAR-neutralizzante sarebbe ancora più preferibile soprattutto per una gamma più ampia di pazienti senza necessità di plasmaferesi o immunoadsorbimento

Poiché uPAR/suPAR segnala attraverso l’integrina v3 dei podociti e quindi media il danno cellulare a valle nella malattia renale glomerulare, la modulazione dell’attività dell’integrina v3 potrebbe rappresentare un’altra strada terapeutica [14, 15]. Sebbene la mancanza di efficacia e/o gli effetti collaterali osservati con gli inibitori di piccole molecole e/o anticorpi delle integrine v, tra cui MK-0429, cilengitide (EMD121974) e vitamina (LM609), ne abbiano impedito il potenziale utilizzo nel cancro trattamento, i ricercatori non hanno rinunciato a testare gli inibitori dell’integrina nelle malattie renali. In linea con questo, nel 2017 Janssen/Vascular Therapeutics ha anche sviluppato un anticorpo, VPI-2690B che blocca la segnalazione v 3 allo scopo di trattare il DN [120], ma i risultati non sono stati divulgati.

In conclusione, abbiamo assistito a progressi molto entusiasmanti nella nostra comprensione dei molteplici ruoli del suPAR nella malattia renale, anche se rimangono domande aperte. Inoltre, gli studi sui suPAR non solo faranno più luce sul suo ruolo nelle malattie renali, ma introdurranno anche terapie che modificano i suPAR che potrebbero rivelarsi utili per molti pazienti affetti da malattie renali.

Dichiarazione di conflitto di interessi

JR riporta le parcelle personali di Biomarin, Visterra, Astellas, Genentech, Merck, Gerson Lehrman Group e Massachusetts General Hospital. Ha ricevuto sovvenzioni da Nephcure Kidney International e Thermo BCT. Il laboratorio di JR riceve fondi a pagamento da Walden Biosciences. JR è cofondatore, copresidente del comitato consultivo scientifico e azionista di Walden Biosciences, un'azienda di terapia renale. Altri autori dichiarano che la ricerca è stata condotta in assenza di rapporti commerciali o finanziari che possano essere interpretati come un potenziale conflitto di interessi. Fonti di finanziamento R01DK113761 a JR e CW Questo lavoro è stato supportato da RO1DK125858, RO1DK109720,

Contributi dell'autore

Yashwanth Reddy Sudhini ha scritto la prima bozza del manoscritto. Changli Wei e Jochen Reiser hanno curato il manoscritto. Tutti gli autori hanno contribuito all'articolo e hanno approvato la versione finale presentata. 1 Thuno M, Macho B, Eugen-Olsen J. suPAR: la sfera di cristallo molecolare. Marcatori Dis. 2009; 27(3):157–72. 2 Fowler B, Mackman N, Parmer RJ, Miles LA. Legame dell'urochinasi umana a catena singola con cellule ovariche di criceto cinese e clonazione di u-PAR di criceto. Trombo Emosto. 1998; 80(1):148–54. 3 Behrendt N, Ronne E, Dano K. Interazione dei domini nel recettore dell'urochinasi. Requisito per il terzo dominio nel legame con il ligando ad alta affinità e dimostrazione dei siti di contatto del ligando in domini recettoriali distinti. J Biol Chem. 1996;271(37):22885–94.

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