Superiorità della cistatina C rispetto alla creatinina per la diagnosi precoce del danno renale acuto nella leucemia linfoblastica acuta/linfoma linfoblastico pediatrico Ⅱ

Risultati

Tasso di incidenza e gravità dell’AKI

Abbiamo esaminato 16 individui sottoposti a un totale di of 75 cicli di chemioterapia. Di questi, 12 erano maschi e l'età media era di 9,4 anni con un intervallo interquartile (IQR) compreso tra 7,2 e 13,1 anni. L'altezza media era di 132,5 cm (IQR, da 117,8 a 153,4 cm) e il peso corporeo medio era di 28,7 kg (IQR, da 19,1 a 42,4 kg). L'indice di massa corporea era 16,3 (IQR, da 15,7 a 18,4) kg/m2. I punteggi Z medi per altezza e peso basati sugli standard di crescita giapponesi (Isojima et al. 2016) erano −0.3 (IQR, −1.0 a {{ 34}}.5) e −0.6 (IQR, da −1,1 a 0,3), rispettivamente (Tabella 1).

Come mostrato nella Tabella 3, tutti i 16 pazienti hanno sviluppato AKI durante la chemioterapia (incidenza dell'100%) e alla fine si sono ripresi. Durante i 75 cicli, l'AKI è stato diagnosticato in 58 cicli mediante eGFR basato su CysC (77%: "Rischio" 72%, "Lesione" 4.0%, "Fallimento" 1,3%, "Perdita" 0%) e in 49 corsi tramite eGFR basato su Cr (65%: "Rischio" 61%, "Infortuni" 2,7%, "Fallimento" 1,3%, "Perdita" 0%). L’AKI è stato diagnosticato in 42 cicli sia mediante eGFR basato su CysC che eGFR basato su Cr (56%), sebbene nessunosviluppato la lisi del tumore sindromedurante la chemioterapia.

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Poiché i glucocorticoidi possono influenzare i livelli sierici di CysC (Bardi et al. 2010; Nakamura et al. 2018; Cimerman et al. 2000), l'incidenza di AKI basata sull'eGFR basato su CysC è stata confrontata con lo stato della terapia con glucocorticoidi. Non sono state riscontrate differenze significative nell'incidenza di AKI: 77,4% durante la chemioterapia con glucocorticoidi e 77,3% durante la chemioterapia senza glucocorticoidi. L’incidenza dell’AKI per tipo di ciclo di chemioterapia è mostrata nella Tabella 4. L’AKI si è verificato frequentemente nei cicli di consolidamento che includevano metotressato. L'AKI è stato rilevato in 24 dei 25 corsi di consolidamento (96%) basati sull'eGFR basato su CysC e in 22 dei 25 corsi di consolidamento (88%) basati sull'eGFR basato su Cr (Tabella 4).

È stata riscontrata una discrepanza in 23 corsi per quanto riguarda l'incidenza di AKI diagnosticato dall'eGFR basato su CysC e dall'eGFR basato su Cr: 7 corsi sono stati diagnosticati come aventi AKI solo dall'eGFR basato su Cr, mentre 16 corsi sono stati diagnosticati come aventi AKI solo dall'eGFR basato su CysC. eGFR basato (Tabella 3). Tuttavia, non è stata osservata alcuna differenza significativa nell'incidenza di AKI indipendentemente dal fatto che per la diagnosi fosse utilizzato l'eGFR basato su CysC o l'eGFR basato su Cr (p=0.104).

Giorni fino all'esordio dell'AKI

Inoltre, per i 42 cicli in cui l’AKI è stato diagnosticato mediante eGFR basato sia su CysC che su Cr, abbiamo confrontato il numero di giorni dall’inizio di ciascun ciclo di trattamento conDiagnosi di AKI. Il tempo mediano alla diagnosi di AKI è stato significativamente più breve per l'eGFR basato su CysC (8 giorni [IQR, da 4 a 21 giorni]) rispetto all'eGFR basato su Cr (17 giorni [IQR, da 10 a 31 giorni], p < 0,001) (Fig. 1). Tra i 42 cicli in cui si è sviluppato AKI, si sono verificati cambiamenti seriali nel tasso di riduzione dell'eGFR basato su CysC e Cr nelle 2 settimane dall'inizio della chemioterapia (Fig. 2). L’eGFR basato su CysC ha dimostrato un declino precedente rispetto all’eGFR basato su Cr.

Follow-up a lungo termine Di 16 pazienti, 13 sono stati seguiti nel marzo 2021.

Tre pazienti sono stati persi al follow-up dopo essere passati a a

Tabella 3. Incidenza di danno renale acuto (AKI) durante i cicli di chemioterapia nella leucemia linfoblastica acuta pediatrica/linfoma linfoblastico (ALL/LBL) a distanza. La durata del follow-up dopo la terapia di re-induzione variava da 18 a 57 mesi (mediana, 29 mesi; IQR, 18-45 mesi). Nessun paziente presentava proteinuria significativa o aveva eGFR basato su CysC < 90 mL/min/1,73 m2.

Analisi della potenza post hoc È stata condotta un'analisi della potenza post hoc utilizzando G*Power 3.1.9.4 (Università Heinrich-Heine, Düsseldorf, Germania) per valutare il risultato primario del tempo necessario perDiagnosi di AKI(Faul et al. 2007). La dimensione dell'effetto dei nostri dati era 0.609. Quando il livello di significatività era impostato su 0,05, la potenza era 0,855, ovvero maggiore di 0,80. Pertanto, l'analisi ha confermato che la dimensione del campione era sufficientemente ampia per l'analisi statistica (Cohen 1992).

Fig. 1. Confronto dei giorni dall'inizio della chemioterapia alla diagnosi di danno renale acuto (AKI). Il numero mediano di giorni prima dell'AKI (minore o uguale al 25% della riduzione dell'eGFR basato su CysC) è stato di 8 giorni (intervallo interquartile, da 4 a 21 giorni), rispetto a 17 giorni (intervallo interquartile, 10 a 31 giorni) nell’eGFR basato su Cr (p < 0,001). Le linee orizzontali nei riquadri rappresentano i valori mediani e le aree inferiore e superiore dei riquadri rappresentano rispettivamente il 25° e il 75° percentile. Le linee verticali si estendono dalla scatola al 5° e al 95° percentile. AKI, danno renale acuto; Cr, creatinina; CysC, cistatina C; eGFR, velocità di filtrazione glomerulare stimata.

Discussione

Il nostro studio ha rivelato che ogni paziente ha manifestato AKI almeno una volta durante il trattamento per ALL/LBL e che l’AKI è stato diagnosticato nel 77% del totalecorsi di chemioterapiautilizzando eGFR basato su CysC. Uno studio ha riportato un’incidenza del 16,2% in una coorte di 831 pazienti sottoposti a chemioterapia per leucemia mieloide acuta pediatrica di nuova insorgenza (Fisher et al. 2010). Un altro rapporto ha dimostrato un’incidenza di AKI del 39% in uno studio su 23 bambini con tumori solidi (McMahon et al. 2018). A nostra conoscenza, nessuno studio ha valutato l’incidenza dell’AKI tra i pazienti pediatrici con ALL/LBL. Nel presente studio, l’incidenza dell’AKI durante la chemioterapia potrebbe essere superiore alle aspettative degli oncologi pediatrici o ad altri tassi di incidenza precedentemente riportati nei pazienti pediatrici affetti da cancro. Questa discrepanza nell’incidenza dell’AKI potrebbe essere spiegata da diverse ragioni. In primo luogo, la valutazione frequente della funzionalità renale sotto ilconsiglio dei nefrologi pediatrici, effettuando esami del sangue almeno 3 volte a settimana, ci ha portato ad osservazioni più attente e siamo stati in grado di diagnosticare un AKI anche molto lieve. In secondo luogo, negli studi precedenti sono stati utilizzati criteri diversi. Per la diagnosi di AKI, alcuni studi hanno utilizzato le linee guida Kidney Disease: Improving Global Outcomes (Sutherland et al. 2015; Meersch et al. 2017) o i criteri pRIFLE (Sethi et al. 2015; Sutherland et al. al. 2015), mentre altri hanno utilizzato i codici della classificazione statistica internazionale delle malattie e dei problemi sanitari correlati (Ko et al. 2018). In terzo luogo, i farmaci utilizzati nei diversi protocolli potrebbero aver influenzato i risultati. In quarto luogo, l’eGFR basato su Cr è stato applicato per valutare la funzionalità renale nella maggior parte degli studi (McMahon et al. 2018), mentre l’eGFR basato su CysC è stato applicato raramente (Yong et al. 2017; Nakamura et al. 2018). I miglioramenti nella diagnosi e nel trattamento dei pazienti oncologici pediatrici hanno portato ad un aumento del numero di sopravvissuti al cancro. Tuttavia, molti sopravvissuti al cancro infantile sviluppano problemi di salute anni dopo a causa del trattamento antitumorale. Kooijmans et al. (2019) hanno esaminato studi precedenti sulla disfunzione renale nei sopravvissuti al cancro infantile. Hanno riferito che la prevalenza della malattia renale cronica varia dal 2,4% al 32%. Un altro studio ha riportato che lo 0,5% di oltre 10,000 sopravvissuti al cancro infantile trattati negli anni '70 e '80 avevano sviluppato insufficienza renale o avevano avuto bisogno di dialisi entro 18 anni dalla diagnosi iniziale di cancro. Avevano un rischio nove volte maggiore rispetto ai loro fratelli senza cancro (Oeffinger et al. 2006). L’AKI indotto dalla chemioterapia è caratterizzato da diversi stati patologici come podocitopatia, danno tubulare acuto e nefropatia da cristalli (Perazella 2012). Sebbene il recupero dell’AKI, la riparazione disadattiva e le lesioni ripetute nella maggior parte dei casi possano portare a fibrosi tubulointerstiziale e glomerulosclerosi con conseguente insufficienza renale cronica (Venkatachalam et al. 2015; Basile et al. 2016), i nostri risultati suggeriscono che gli oncologi potrebbero aver trascurato gli AKI lievi. I pazienti affetti da cancro di solito vengono sottoposti a diversi cicli di chemioterapia, che possono portare a ripetuti danni renali e un'insufficienza renale cronicaaumento del rischio di insufficienza renale cronica. Pertanto, gli oncologi insieme ai nefrologi devono individuare attentamente anche l’AKI lieve durante la chemioterapia.

Nel presente studio, durante i 75 cicli, l’AKI è stato diagnosticato in 58 cicli mediante eGFR basato su CysC (77%) e 49 cicli mediante eGFR basato su Cr (65%). Di questi casi, la diagnosi di AKI ha mostrato un buon accordo utilizzando le due misure di valutazione in 42 corsi. Al contrario, è stata riscontrata una discrepanza nell’incidenza di AKI diagnosticato mediante eGFR basato su CysC ed eGFR basato su Cr in 23 corsi, sebbene non sia stata riscontrata alcuna differenza significativa nell’incidenza di AKI indipendentemente dal fatto che eGFR basato su CysC o eGFR basato su Cr. è stato utilizzato per la diagnosi (p=0.104). Suggeriamo che i seguenti meccanismi contribuiscano a questa discrepanza: tra i sette cicli diagnosticati di AKI solo mediante eGFR basato su Cr, sei pazienti (86%) hanno ricevuto asparaginasi immediatamente prima dello sviluppo di AKI. Poiché l'asparaginasi può abbassare i livelli sierici di CysC sopprimendo i livelli ematici di triiodotironina, che promuove la secrezione di CysC dalla muscolatura liscia attraverso il fattore di crescita trasformante beta 1, l'AKI valutato utilizzando eGFR basato su CysC potrebbe essere trascurato a causa della diminuzione dei livelli sierici di CysC nei pazienti trattati con asparaginasi ( Ferster et al.1992; Kotajima et al.2010). Nel frattempo, tra i 16 casi con diagnosi di AKI utilizzando solo l’eGFR basato su CysC, la maggior parte aveva un punteggio Z negativo per il peso corporeo, suggerendo che avevano una massa muscolare ridotta. Poiché i livelli sierici di Cr sono ampiamente influenzati dalla massa muscolare, ciò potrebbe aver portato a risultati falsi negativi nella diagnosi di AKI basata sull’eGFR basato su Cr. Essenzialmente, Rayar et al. (2013) hanno riferito che i bambini affetti da ALL avevano una massa muscolare scheletrica inferiore (punteggio Z medio di -0,18) rispetto ai bambini sani al momento della diagnosi.

Fig. 2. Tasso di riduzione dell’eGFR basato su CysC e dell’eGFR basato su Cr durante cicli di chemioterapia con danno renale acuto (AKI). Viene mostrato il tasso medio di riduzione dell'eGFR basato su CysC (linea continua) e dell'eGFR basato su Cr (linea tratteggiata) dall'inizio della chemioterapia tra 42 cicli con AKI. Le linee orizzontali nei riquadri rappresentano i valori mediani e le aree inferiore e superiore dei riquadri rappresentano rispettivamente il 25° e il 75° percentile. Le linee verticali si estendono dalla scatola al 5° e al 95° percentile. AKI, danno renale acuto; Cr, creatinina; CysC, cistatina C; eGFR, stima della velocità di filtrazione glomerulare.

Il Cr sierico viene generalmente utilizzato nella diagnosi e nel monitoraggio dell'AKIfunzione renale. Tuttavia, i suoi livelli potrebbero non cambiare fino alla perdita di circa il 50% della funzione renale (Nguyen e Devarajan 2008). CysC è una proteina a basso peso molecolare costantemente prodotta e secreta dalle cellule nucleate in tutto il corpo. Viene liberamente filtrato dal glomerulo e viene completamente riassorbito e metabolizzato dai tubuli prossimali renali; ha una correlazione inversa con il GFR misurato utilizzando radioisotopi (Coll et al. 2000). A causa di queste caratteristiche biologiche, CysC potrebbe essere potenzialmente più adatto per la valutazione della funzionalità renale nei bambini (Lankisch et al. 2006; Nakhjavan Shahraki et al. 2017). Una recente meta-analisi ha mostrato la superiorità della CysC rispetto al Cr nella diagnosi dell’AKI (Nakhjavan Shahraki et al. 2017), che presenta un’alternativa adeguata alle tradizionali misure diagnostiche in nefrologia. Tuttavia, la somministrazione di glucocorticoidi in pazienti adulti con asma e tumori solidi potrebbe aumentare i livelli sierici di CysC indipendentemente dalla funzione renale, anche se il meccanismo esatto rimane sconosciuto (Bjarnadottir et al. 1995; Manetti et al. 2005). Ciò potrebbe comportare un falso aumento dell’incidenza di AKI se valutato mediante eGFR basato su CysC. Al contrario, vi è controversia sul fatto che i glucocorticoidi influenzino i livelli sierici di CysC nei pazienti pediatrici (Bokenkamp et al. 2002; Foster et al. 2006; Bokenkamp et al. 2007; Bardi et al. 2010; Slort et al. 2012). Pertanto, nel presente studio, l’incidenza dell’AKI è stata confrontata separatamente in base allo stato della terapia del freddo con glucocorti. I risultati non hanno mostrato differenze significative tra i due regimi in termini di AKI: il primo era del 77,4%, mentre il secondo era del 77,3% (Tabella 3). Inoltre, modifiche seriali nel tasso di riduzione dell’eGFR basato su CysC durante 42 cicli di AKI, che includevano 28 cicli con glucocorticoidi, hanno dimostrato un miglioramento della funzionalità renale entro 12 giorni nonostante la somministrazione continua di glucocorticoidi per 2 settimane. Nel loro insieme, riteniamo che i glucocorticoidi abbiano un effetto trascurabile sui livelli sierici di CysC e sull’eGFR basato su CysC e che i risultati del nostro studio suggeriscono che l’eGFR basato su CysC è più sensibile dell’eGFR basato su Cr per valutare la funzionalità renale nei pazienti con LLA/ LBL. Abbiamo anche confrontato l'incidenza di AKI per tipo di ciclo di chemioterapia. L’AKI si è verificato spesso durante i cicli di consolidamento, probabilmente a causa dell’uso di metotrexato ad alte dosi. Sebbene non statisticamente significativo, in tutti e quattro i tipi di decorsi, l’AKI è stato rilevato più spesso quando definito utilizzando eGFR basato su CysC rispetto a eGFR basato su Cr, il che dimostra l’utilità dell’eGFR basato su CysC nella diagnosi di AKI durante la chemioterapia.

Sebbene sia l’eGFR basato su CysC che quello basato su Cr presentino vantaggi e svantaggi, abbiamo riscontrato un merito definitivo dell’eGFR basato su CysC rispetto all’eGFR basato su Cr perdiagnosi precocedi AKI in pazienti pediatrici con ALL/LBL sottoposti a chemioterapia. Il rilevamento dell’AKI in una fase precoce consentirebbe misure protettive adeguate per prevenire ulteriori danni renali. Possibili opzioni terapeutiche preventive, tra cui la riduzione del dosaggio dei farmaci, l’idratazione, la somministrazione di diuretici (Horie et al. 2018) e altri farmaci protettivi per i reni, possono contribuire alla prevenzione della futura insufficienza renale cronica. In questo studio, abbiamo seguito i pazienti per una media di 29 mesi dopo i cicli di re-induzione per confermare lo sviluppo di CKD; nessun paziente aveva un eGFR ridotto. Poiché i pazienti che manifestano AKI sono a rischio di futura insufficienza renale cronica, continueremo un ulteriore follow-up.

Questo studio presenta alcune limitazioni che dovrebbero essere considerate. Innanzitutto, poiché tutti i pazienti dello studio si sono ripresi naturalmente, non è stato implementato alcun intervento per affrontare l’AKI. Sono necessari ulteriori studi per determinare se il recupero può essere accelerato con interventi quali la riduzione della dose di agenti antitumorali, l’infusione di grandi volumi di liquidi o l’alcalinizzazione. Inoltre, sono necessari futuri studi prospettici per determinare se un intervento precoce può ridurre il rischio di sviluppo di insufficienza renale cronica. In secondo luogo, i farmaci dei cicli di trattamento precedenti possono avere un effetto residuo sui cicli successivi. Tuttavia, poiché l’eGFR mediano basato su CysC all’inizio di ciascun ciclo di trattamento era 160 (IQR, da 135 a 181), riteniamo che questa possibilità sia piuttosto bassa. In terzo luogo, la dimensione del campione era piccola. Tuttavia, la dimensione del campione era sufficiente per valutare l’esito primario del tempo alla diagnosi di AKI. La dimensione dell'effetto nel nostro studio era 0,609, che è sufficiente per dati non parametrici. La piccola dimensione del campione ha limitato ulteriori indagini dettagliate sugli effetti dei singoli protocolli di trattamento o dei farmaci. Sono necessari studi più dettagliati con più pazienti

In conclusione, i risultati del nostro studio hanno evidenziato due aspetti importanti legati all’AKI nei pazienti sottoposti a chemioterapia per ALL/LBL pediatrica. Innanzitutto, abbiamo dimostrato la possibilità di un’elevata incidenza di AKI tra i pazienti. Sebbene la nefrotossicità sia ben nota con la chemioterapia utilizzando alcuni farmaci specifici, nessun rapporto attuale ha valutato la nefrotossicità dovuta al trattamento della ALL/LBL nei bambini. Le frequenti osservazioni ci hanno permesso di rilevare anche un AKI lieve. In secondo luogo, l’eGFR basato su CysC ha consentito una diagnosi più precoce di AKI rispetto all’eGFR basato su Cr. Pertanto, considerando i vantaggi e i demeriti dell’eGFR basato su CysC e dell’eGFR basato su Cr nella diagnosi dell’AKI infantile durante la chemioterapia, proponiamo una valutazione frequente della funzionalità renale mediante entrambe le misure.

Ringraziamenti Desideriamo ringraziare Editage (https://www.editage.com) per l'editing in lingua inglese.

Contributi degli autori SA, ST e KK hanno progettato lo studio; TY, SA e YA hanno raccolto dati; TY, SA, YA e SY hanno analizzato i dati; TY, SA, MR e YA hanno scritto il manoscritto; e SY, TO, TK e ST hanno fornito supporto tecnico e hanno revisionato criticamente il manoscritto. KK ha supervisionato l'intero processo di studio. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.

Riferimenti

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