La controversia COVID-rene: SARS-CoV-2 può causare un'infezione renale diretta?
Mar 22, 2022
Wei Ling LauaJonathan E. ZuckermanbAjay GuptaaKamyar Kalantar-Zadeha
Astratto
Contesto:Determinare se SARS-CoV-2 provoca un'infezione diretta delreniè impegnativo a causa delle limitazioni nell'imaging e negli strumenti molecolari.
Oggetto della recensione:Un numero crescente di contrastantirenei rapporti di biopsia e autopsia evidenziano questa questione controversa.
Seconda opinione:Sulla base dell'evidenza collettiva, è probabile che le terapie che migliorano la stabilità emodinamica e l'ossigenazione o smorzano l'attivazione del complemento migliorinorene lesionenel COVID-19. In questo momento, se l'inibizione dell'infezione virale e la replicazione modulano direttamentereneil danno è inconcludente.
Parole chiave:COVID-19 · SARS-CoV-2 ·Renepatologia · Immunoistochimica · Acido ribonucleico
Contatto:joanna.jia@wecistanche.com
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introduzione
L'epidemia del virus della sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) in Cina alla fine del 2019 ha portato alla pandemia di COVID-19, che ha causato oltre 1 milione di vittime a partire dal 1 ottobre 2020. SARS-CoV-2 dimostra un ampio organotropismo, ovvero le cellule in molti sistemi di organi possono essere infettate direttamente e possono fungere da serbatoio per il virus. L'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) è il recettore funzionale di SARS-CoV-2 ed è espresso nella maggior parte degli organi, con la massima espressione nelreni(cellule tubulari prossimali e podociti) e ileo [1]. Dato ciò che è noto sulla distribuzione tissutale ACE2, l'associazione tra acutorenelesioni e aumento del rischio di mortalità in COVID-19 e l'urgente necessità di identificare bersagli terapeutici, non sorprende che SARS-CoV- 2-associatorenelesioni è un'area di ricerca attiva.
Diversi percorsi indiretti di SARS-CoV-2 acutorenelesionesono stati chiariti.Renela patologia mostra un grado variabile di danno tubulare acuto che include necrosi quando grave, a causa di una combinazione di tempesta di citochine indotta da virus, ipossiemia e polifarmacia. Si innescano cascate di complemento e di coagulazione che possono attivarsi a vicenda [2]; tuttavia, la microangiopatia trombotica renale è presente solo in un sottogruppo di casi [3-6]. Sono stati segnalati alcuni casi di malattia glomerulare, di cui la più comune è la glomerulopatia collassante [6-10] che può essere associata a varianti del gene APOL1 ad alto rischio [7-9]. In concomitanza con l'infezione da SARS-CoV-2 sono stati segnalati anche malattie con modificazioni minime, glomerulopatia membranosa, malattia da anti-GBM, glomerulonefrite associata a infezione e vasculite associata ad ANCA [3, 6, 7, 11–13].
Che sia diretto viralerenel'infezione si verifica con SARS-CoV-2 è un argomento controverso. I metodi di rilevamento includono l'istologia, ovvero l'immunoistochimica (IHC) e la microscopia elettronica a trasmissione (TEM) e i saggi dell'acido ribonucleico (RNA), ovvero l'ibridazione in situ (RNA-ISH) e la reazione a catena quantitativa della trascrittasi inversa-polimerasi in tempo reale (RT-PCR). Questi metodi hanno limitazioni intrinseche.
L'IHC è valido solo se la sonda anticorpale è specifica; sfortunatamente, gli anticorpi disponibili in commercio diretti alla proteina nucleocapside (NP) e agli antigeni spike (S) SARS-CoV-2 non sono stati ben convalidati. In particolare, ci sono problemi con l'anticorpo anti-SARS-NP del clone ID: 019 (Sino Biological, Pechino, Cina) che è stato testato in numerose condizioni e ha mostrato una colorazione positiva aspecifica nelreneparenchima [8]. Inoltre, i tubuli prossimali sono inclini alla colorazione aspecifica di molti anticorpi a causa della loro intensa capacità di assorbimento.
TEM è impegnativo poiché numerose ultrastrutture (denominate particelle simili a virali) possono imitare i virus [14]. Ad esempio, i corpi multivescicolari nel citoplasma dei podociti e le vescicole endocitate rivestite di clatrina nelle cellule epiteliali tubulari possono avere l'aspetto di una corona virale [8, 15]. Diverse indagini su biopsie dell'era pre-COVID hanno dimostrato strutture morfologicamente identiche a quelle riportate come "particelle virali SARS-CoV-2" [16, 17]. Ad oggi, non sono stati riportati studi che utilizzino la microscopia immunoelettronica per antigeni virali specifici.
I test dell'RNA sono considerati i più sensibili e specifici, ma possono essere limitati se il virus è presente al di sotto del livello di rilevamento. La RT-PCR richiede l'omogeneizzazione di un campione di tessuto e può riportare un falso positivo se il sangue non viene accuratamente lavato via dal campione, in modo tale che il test rilevi effettivamente il virus circolante extracellulare. Inoltre, se i campioni di tessuto vengono ottenuti al momento dell'autopsia, l'entità dell'autolisi post mortem e la degenerazione cellulare possono complicare l'interpretazione dei test di rilevamento virale.
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Studi contrastanti pubblicati tra aprile e novembre 2020 hanno provocato un dibattito in corso sul fatto che SARS-CoV-2 provochi direttamentereneinfezione (Tabella 1). Diversi studi post mortem hanno riportato il rilevamento di SARS-CoV-2 mediante microscopia elettronica, test IHC e/o RNA [18-23] (incluso un preprint medRxiv di Diao et al.). Da notare, 2 di questi studi hanno utilizzato l'anticorpo anti-SARS-NP che ha sollevato preoccupazioni per un segnale non specifico come discusso sopra [8]. Puelle et al. [22] hanno fornito prove convincenti della colorazione puntata dell'RNA virale nei glomeruli e nei tubuli mediante ibridazione in situ e il loro studio includeva più controlli negativi per SARS-CoV-2. Lo studio di Braun et al. [20] ha dimostrato un'infezione riuscita delle cellule epiteliali tubulari renali dei primati in coltura, utilizzando campioni renali omogeneizzati ottenuti al momento dell'autopsia da pazienti con SARS-CoV-2; tuttavia, la possibilità che il virus sia presente nel sangue residuo nel tessuto renale potrebbe anche spiegare questa osservazione.
Da notare, è stata segnalata difficoltà nell'interpretazione dell'RNA-ISH nel tessuto dell'autopsia [5] per cui vi è una rara positività tubulare sia nei pazienti SARS-CoV-2-positivi che negativi. Pertanto, nel tessuto dell'autopsia, l'RNA-ISH può mostrare falsi positivi e la soglia, così come le caratteristiche per la colorazione del vero positivo, resta da stabilire.
Al contrario, i dati bioptici di pazienti vivi e altri studi autoptici non hanno rilevato SARS-CoV-2 nel rene tramite IHC, RT-PCR e RNA-ISH [3, 5–11, 15, 24, 25] . È possibile che l'assenza di rilevamento del virus possa riflettere l'eliminazione virale dal rene poiché spesso vi è un ritardo tra l'infezione iniziale da SARS-CoV-2 e la biopsia renale o l'autopsia. Tuttavia, i rapporti negativi sono più coerenti con il fatto che SARS-CoV-2 viene rilevato raramente nelle urine e i livelli urinari non sono correlati al grado di danno renale [26, 27]. Inoltre, anche i livelli ematici sono generalmente bassi o non rilevabili [27]. Questi dati supportano l'idea che la maggior parte delle complicanze renali SARS-CoV-2 derivano probabilmente da meccanismi indiretti, anche se una minoranza di casi può effettivamente mostrare un'infezione virale renale diretta.
Data questa controversia, gli studi futuri dovrebbero utilizzare controlli rigorosi che comprendano sia il tessuto SARS-CoV-2-positivo che negativo. Sono garantite strategie di rilevamento multimodello tra cui IHC, RNA-ISH e microscopia immunoelettronica. Riteniamo che senza il rilevamento di immunoelettroni, la valutazione morfologica mediante la sola microscopia elettronica non sia sufficiente per confermare la presenza di particelle virali. Fortunatamente, stanno emergendo studi di convalida pubblicati di anticorpi SARS-CoV-2 e RNA-ISH [28] che aiuteranno a guidare l'uso di anticorpi e sonde RNA-ISH appropriati disponibili in commercio.
La prova della replicazione virale nelle cellule renali umane deve essere confermata [29, 30]. Sulla base dell'evidenza collettiva, è probabile che le terapie che migliorano la stabilità emodinamica e l'ossigenazione, o smorzano l'attivazione del complemento, migliorino il danno renale acuto in COVID-19. In questo momento, non è conclusivo se l'inibizione dell'infezione virale e la replicazione modulano direttamente il danno renale.
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Dichiarazione di conflitto di interessi
WL Lau ha ricevuto compensi e/o sostegno da Fresenius, Hub Therapeutics, Roche, Sanofi e ZS Pharma. JE Zuckerman è un consulente retribuito per Leica Biosystems. A. Gupta ha depositato 3 domande di brevetto provvisorie per l'uso di PGD2 e antagonisti del trombossano A2, incluso il ramatroban, come trattamento per CO-VID-19 (domanda n. 63/003.286 depositata il 31 marzo 2020; 63/005.205 depositata il 3 aprile 2020 e 63/027.751 depositata il 2 maggio 2020). K. Kalantar-Zadeh ha ricevuto onorari e/o sostegno da Abbott, Abbvie, ACI Clinical (Cara Therapeutics), Akebia, Alexion, Amgen, Ardelyx, Astra-Zeneca, Aveo, BBraun, Chugai, Cytokinetics, Daiichi, DaVita, Fresenius, Genentech, Haymarket Media, Hospira, Kabi, Keryx, Kissei, Novartis, Pfizer, Regulus, Relypsa, Resverlogix, Sandoz, Sanofi, Shire, Vifor, UpToDate e ZS Pharma.
una divisione di Nefrologia, Ipertensione e Trapianto di Reni, Università della California Irvine School of Medicine, Orange, CA, USA;
b Dipartimento di Patologia e Medicina di Laboratorio, David Geffen School of Medicine presso la University of California Los Angeles, Los Angeles, CA, USA
Fonti di finanziamento
Gli autori riconoscono il finanziamento di NIH NINDS R01- NS113337 (WLL) e NIH NIDDK K24-DK091419 (KKZ).
Contributi dell'autore
WLL e JEZ hanno redatto il manoscritto. WLL, JEZ, AG e KKZ hanno apportato revisioni e approvato la versione finale del manoscritto.
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Riferimenti
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