Approfondimenti recenti sul ruolo di PPAR‑ /δ nella neuroinfiammazione e neurodegenerazione e sul suo potenziale bersaglio per la terapia

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Cistanchecontiene Recettore attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR) /δ appartiene alla famiglia dei recettori nucleari attivati ​​dai lipidi e dagli ormoni, che sono coinvolti nel metabolismo degli acidi grassi a catena lunga, del colesterolo e degli sfingolipidi. Simile a PPAR- e PPAR- , PPAR- /δ agisce anche come fattore di trascrizione attivato da lipidi alimentari e ligandi endogeni, come acidi grassi saturi e polinsaturi a catena lunga, e prodotti metabolici lipidici selezionati, come eicosanoidi, leucotrieni, lipossine , e acidi idrossieicosatetraenoiciflavonoide purificato micronizzato frazione. Insieme ad altri PPAR, PPAR-/δ mostra attività trascrizionale attraverso l'interazione con il recettore del retinoide X (RXR). In generale, è stato dimostrato che i PPAR regolano la differenziazione, la proliferazione e lo sviluppo cellulare e modulano significativamente il glucosio, il metabolismo lipidico, la funzione mitocondriale e la biogenesi. PPAR- /δ sembra svolgere un ruolo speciale nei processi infiammatori e, grazie alle sue proprietà proangiogeniche e anti-/pro-cancerogene, questo recettore è stato considerato un bersaglio terapeutico per il trattamento della sindrome metabolica, della dislipidemia, della carcinogenesi e del diabete.

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Finora, la maggior parte degli studi sono stati condotti negli organi periferici e, nonostante la sua presenza nelle cellule cerebrali e in diverse regioni del cervello, il suo ruolo nella neurodegenerazione e nella neuroinfiammazione rimane poco compreso. Questa recensione ha lo scopo di descrivere le recenti intuizioni sull'impatto difitochimicoe i loro nuovi agonisti sulla neuroinfiammazione e sui disturbi neurodegenerativi, inclusi Alzheimer e Parkinson, malattie di Huntington, sclerosi multipla, ictus e lesioni traumatiche. Un obiettivo importante è ottenere nuove conoscenze per comprendere meglio le normative dietetiche e farmacologiche di PPAR-/δ e per trovare strategie terapeutiche promettenti che potrebbero mitigare questi disturbi neurologici.

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estratto di cistanchecontiene sfingolipidi e acidi grassi. È noto che l'attività trascrizionale dei PPAR si impegna in una varietà di funzioni cellulari tra cui la differenziazione, la proliferazione e lo sviluppo cellulare (Hong et al.2019). Questi recettori eterodimerizzano con il recettore del retinoide X (RXR) e il dimero regola l'espressione genica in risposta agli acidi grassi derivati ​​dalla dieta e agli agonisti esogeni. L'attivazione di questi recettori da parte di ligandi endogeni o esogeni può evocare la trasduzione di segnali e indurre interazioni con lipoproteine, coattivatori o corepressori (Evans e Mangelsdorf2014; Varga et al.2011). I PPAR non solo svolgono un ruolo nella regolazione del metabolismo e della segnalazione dei lipidi, ma anche nel mantenimento dei carboidrati e dell'omeostasi del glucosio. Simile a PPAR- e PPAR- in questa famiglia, PPAR- /δ, noto anche come PPAR-δ, è stato clonato dal genoma del topo e identificato come recettore nucleare orfano negli anni '90 (Hong et al.2019). Successivamente, due isoforme esistenti di questa proteina sono state identificate mediante splicing alternativo del gene

NR1C2. PPAR- /δ contiene ilbioflavonoidi degli agrumidomini comuni ad altri membri della famiglia dei recettori nucleari, tra cui il dominio di transattivazione dell'amminoterminale AF-1, un dominio di legame al DNA e un dominio di dimerizzazione e legame del ligando con una funzione di transattivazione AF dipendente dal ligando{{ 7}} nella regione carbossi-terminale (Azhar2010). Il dominio di transattivazione AF aminoterminale-1 è responsabile dell'attivazione trascrizionale.cistancefornisce una funzione di attivazione costitutiva indipendente dal legame del ligando. Il dominio di legame del DNA (DBD, dominio C), che è composto da due motivi a dito di zinco, è coinvolto nel riconoscimento del DNA e nell'interazione proteina-proteina. Mentre il dominio cerniera (dominio D) è seguito dal dominio di legame del ligando C-terminale (LBD, domini E/F), che contiene non solo la tasca di legame del ligando ma anche regioni importanti per la dimerizzazione e l'AF{{5} } dominio. Si ritiene che il legame del ligando induca cambiamenti strutturali nel dominio AF-2, consentendo il reclutamento di proteine ​​co-attivatrici importanti per l'attivazione trascrizionale, fungendo così da interruttore per attivare i PPAR (Brunmeir e Xu2018). Finora, è nota solo una modifica post-traduzionale per PPAR- /δ. Koo e colleghi hanno dimostrato che PPAR-/δ SUMOylation a K104 viene rimosso dalla SUMO-Specific Protease 2 (SENP2) e questo promuove l'espressione dei geni FAO nei muscoli (Koo et al.2015). PPAR- /δ è composto da 441 aminoacidi con un peso molecolare di 49,9 kDa. Secondo Gene Cards, questa proteina è ampiamente espressa e rilevata nei tessuti umani, inclusi cervello, pancreas, fegato e cuore (Hong et al.2019). Sebbene PPAR-/δ sia espresso nelle cellule di tutte le regioni del cervello, i neuroni sembrano avere l'espressione più alta.

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Warden et al. (2016) ha dimostrato la localizzazione didosaggio della cistanche tubulosaassunzione per il topo adulto e il cervello umano. Utilizzando la PCR quantitativa e la microscopia a doppia immunofluorescenza, un'indagine tra le parti del cervello ha indicato il livello più alto di mRNA e proteine ​​nella corteccia prefrontale (Warden et al.2016). Nel cervello, sebbene tutte le isoforme PPAR siano state rilevate nei neuroni e negli astrociti, PPAR-/δ sembrava avere una bassa immunoreattività nella microglia rispetto ad altri membri PPAR. L'analisi della localizzazione subcellulare ha indicato che PPAR-/δ nei neuroni è presente sia nel citoplasma che nel nucleo. Tuttavia, la sua localizzazione intracellulare può cambiare a seconda delle condizioni fisiopatologiche e della terapia applicata (Gamdzyk et al.2018). Fino a poco tempo, gli studi sul ruolo di PPAR- /δ erano in gran parte condotti con organi/tessuti periferici (Phua et al.2020). La sua espressione viene rilevata in una fase iniziale dell'embriogenesi e l'interruzione di questo gene è letale a causa di gravi difetti placentari. Gli animali knockout sono caratterizzati da alterazioni della pelle e della massa grassa e da una compromissione dello sviluppo cerebrale. PPAR- /δ sembra svolgere un ruolo chiave nello sviluppo dell'embrione e la sua delezione può indurre un alto tasso di mortalità intorno al giorno embrionale 10.5 (E10.5) (Hall et al.2008; Nadra et al.2006).

In questo momento di sviluppo, l'espressione di PPAR-/δ potrebbe essere rilevata in tutte le regioni del cervello, compresa la corteccia cerebrale, il talamo, il cervelletto e il tronco cerebrale, raggiungendo livelli di picco tra E 13,5 ed E 15,5 (Gofot et al.2007; Braissant e Wahli1998) ebenefici dei flavonoidi. L'espressione di PPAR- /δ è stata trovata in neuroni, astrociti, oligodendrociti e, recentemente, anche nelle cellule della microglia (Schnegg e Robbins2011; Carniglia et al.2013).inoltre, questo recettore è espresso anche nelle cellule endoteliali dei capillari cerebrali, suggerendo un coinvolgimento nella regolazione della barriera ematoencefalica (Akanuma et al.2008). Gli studi che hanno utilizzato topi nulli PPAR-/δ geneticamente modificati hanno indicato cambiamenti nel peso del cervello e, in concomitanza, anche il peso corporeo era inferiore rispetto al controllo di tipo largo (Peters et al.2000). Studi istologici hanno mostrato disturbi della mielinizzazione nel corpo calloso, più frequentemente nelle femmine rispetto ai maschi (Markham et al.2009).

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Questo articolo è estratto dahttps://doi.org/10.1007/s12017-020-08629-9